上周，“袁来如此”专栏根据已发表的文(wén)献资料，对评估药物(wù)临床前PK/PD时，开发和选择LBA方法的策略作初步介绍（袁来如此 | 大分(fēn)子生物(wù)分(fēn)析概论（十三_上）：临床前LBA方法开发的策略）。本期将延续上期内容，重点就ELISA方法在分(fēn)析平台间转移、分(fēn)析大数量样本和仪器故障、实施样本分(fēn)析的最佳实践三个具體(tǐ)问题进行探讨。“袁来如此”专栏系广州博济医药微信公众号打造的科(kē)普學(xué)术专栏，内容均為(wèi)博济医药药物(wù)研究中心资深科(kē)學(xué)顾问袁智博士原创。分(fēn)析方法的开发 支持药物(wù)发现的生物(wù)分(fēn)析部门是首次开发生物(wù)分(fēn)析方法的地方，这是在准备好分(fēn)析方法进行样本分(fēn)析之前，时间消耗最多(duō)的阶段。 在开发分(fēn)析方法时，需要考虑的主要要点是了解需要分(fēn)析哪些样本基质、可(kě)用(yòng)的样本體(tǐ)积和所需的灵敏度。此外，基于参考研究，需要了解药物(wù)在基质中的预期浓度（expected matrix concentrations），以及分(fēn)析具有(yǒu)多(duō)个给药剂量的样本所需的定量范围。 在早期阶段，大多(duō)数方法都以“符合其用(yòng)途”（fit-for-purpose）為(wèi)目标，但随着药物(wù)项目的进展，分(fēn)析方法的严格/严谨程度会增加。方法开发的最低要求是筛选出最佳工作试剂（best working reagents）；确定最低要求的稀释（minimum required dilution，MRD;用(yòng)于PK样本分(fēn)析）或平行性范围（对于PD；在替代基质中制备的标准曲線(xiàn)）；确定定量范围，准确度和精密度的要求。不清楚时，最好参考内部指导文(wén)件和发表的文(wén)献以开发最佳的方法，检测平台的选择必须基于最终目标和在该平台上开发方法的容易程度。 此外，在某些情况下，需要测试该分(fēn)析方法的耐受性，以及待测物(wù)的分(fēn)子完整性，以相应地开发相关分(fēn)析方法。Tolerance评估 如果大分(fēn)子药物(wù)是针对血液循环中的可(kě)溶性配體(tǐ)，开发生物(wù)分(fēn)析的主要挑战是建立靶标和药物(wù)的耐受性测试（tolerance assays）。 针对可(kě)溶性配體(tǐ)的药物(wù)可(kě)在样本基质中的产生多(duō)种分(fēn)子物(wù)种（multiple molecular species）：游离的配體(tǐ)、结合的配體(tǐ)、游离的和结合的药物(wù)。根据药物(wù)开发阶段和项目的需求，药物(wù)开发团队可(kě)能(néng)对游离的，结合的，或总（游离+结合）的靶标和药物(wù)感兴趣；因此，需要开发多(duō)种生物(wù)分(fēn)析方法，以定量这些待测物(wù)（见扩展阅读#3）。找到适合每种测试的试剂对（reagent pair）， 并充分(fēn)了解结合动力學(xué)和平衡（binding kinetics and equilibrium），对于达到最佳检测性能(néng)是至关重要的。 值得注意的是，在测量靶标或药物(wù)的结合形式时，测试试剂可(kě)能(néng)会干扰结合的靶标/药物(wù)的某个部分(fēn)（完全表位阻塞或立體(tǐ)阻碍/complete epitope blocking or steric hindrance），从而影响所测定的浓度。进行tolerance assessments有(yǒu)助于选择正确的试剂。此外，通过基于surface plasmon resonance（SPR）进行表位映射（epitope mapping）研究，有(yǒu)助于在选择试剂对（reagent pair）时做出明智的决策。基于SPR的实验研究，对于筛选具有(yǒu)非竞争表位的试剂，特别是在选择对药物(wù)或靶标耐受的试剂的时候，可(kě)能(néng)是价值极高的。分(fēn)子完整性 一些新(xīn)颖的生物(wù)药，如融合蛋白药物(wù)，双特异性和多(duō)特异性生物(wù)药能(néng)够提供更高的靶向选择性和更長(cháng)的血浆半衰期，但也存在更复杂的问题，如蛋白降解（proteolytic degradation），亚单元剪裁（subunit clipping），體(tǐ)内脱酰胺（deamidation）或氧化（oxidation），可(kě)能(néng)会影响这些药物(wù)的安全性和有(yǒu)效性。 详细表征并定量不同的分(fēn)子物(wù)种（molecular species）可(kě)以极大地有(yǒu)助于设计稳定的药物(wù)构造（constructs）。 在这种情况下，仅靠免疫测定方法是不够的。 需要其它正交（orthogonal）的生物(wù)分(fēn)析方法，如Western blots，LC-高分(fēn)辨率质谱法（完整蛋白的/intact LC-MS或top-down LC-MS）和hybrid LBA/LC-MS（基于特征肽免疫亲和性捕获LC-MS/MS或bottom-up LC-MS），来回答(dá)与分(fēn)子完整性相关的所有(yǒu)问题。 目前看来，免疫分(fēn)析（Immunoassay）是这3个平台中最灵敏的（如使用(yòng)Simoa™平台时），可(kě)以通过differential assays来评估配體(tǐ)构象的完整性（conformational integrity），并在一定程度上，评估其功能(néng)完整性（functional integrity）。 Intact LC-MS可(kě)以提供基质中不同分(fēn)子物(wù)种相对丰度的综合信息，但它的灵敏度较差。最近使用(yòng)intact LC-MS，努力提高了单克隆抗體(tǐ)定量的灵敏度。然而，它们对融合蛋白等不太稳定的分(fēn)子的适用(yòng)性尚在测试中。新(xīn)一代的Orbitrap质谱仪应该有(yǒu)机会在完整蛋白定量方面提供更多(duō)可(kě)能(néng)。多(duō)肽LC-MS可(kě)以特异性地定量来自一个分(fēn)子不同區(qū)域的多(duō)个肽段，但不能(néng)提供蛋白质构象的信息。因此，需要根据项目需要结合使用(yòng)这些分(fēn)析技术。若干问题的探讨 限于篇幅，本文(wén)只探讨3个议题，对其它相关问题感兴趣的读者请阅文(wén)末的参考文(wén)献。将ELISA方法转移到其它分(fēn)析平台 在开发临床前LBA分(fēn)析方法时，ELISA可(kě)能(néng)是首选的方法，因其简单性，低成本，并且不需要专门的仪器设备。但是，如果ELISA方法不能(néng)满足灵敏度和稳健性要求时，特别是对GLP毒理(lǐ)/毒代研究而言，需要在一个CRO实施该研究时，往往需要将一个ELISA方法转移到MSD或者GYROS平台至上实施。MSD 从ELISA转移到MSD平台相对简单；当使用(yòng)特定抗體(tǐ)对的ELISA方法无法到达所需要的灵敏度时，会经常实施这样的转移来减少基质效应，提高灵敏度或增加定量动态范围。然而，就像其它方法转移一样，试剂的差异和不同的修饰（modifications），如ruthenium或生物(wù)素标记，可(kě)能(néng)会影响方法的效能(néng)。因此，虽然可(kě)以在MSD上重新(xīn)使用(yòng)已有(yǒu)的抗體(tǐ)对和测试格式，但将需要调整校准品（Cs）和QCs的浓度，并充分(fēn)验证新(xīn)的方法。Gyrolab 在理(lǐ)想的情况下，需要小(xiǎo)體(tǐ)积样本或半自动化的分(fēn)析方法应当直接在Gyrolab平台上开发。如果一对抗體(tǐ)（antibody pair）可(kě)用(yòng)于相同的捕获-检测组合，则将ELISA方法直接成功地转移到Gyrolab上的可(kě)能(néng)性更大； 尽管可(kě)能(néng)需要重新(xīn)优化，以提高灵敏度和/或扩展动态范围。 重新(xīn)优化包括测试抗體(tǐ)对的组合；调整抗體(tǐ)浓度，以最大化灵敏度和动态范围；测试选择性，以尽量减少MRD；以及重建动态范围和QC水平。在转移方法到Gyrolab平台的时候，修改试剂，如使用(yòng)生物(wù)素（biotin）或荧光标记，也会影响测定性能(néng)。在任何情况下，都需要在此平台实施完全的方法验证。 BIAcore BIAcore和ELISA之间的差异太大，不能(néng)直接转移分(fēn)析方法；因此，需要进行方法的再开发，和全面的方法验证。 由于BIAcore是一个基于流體(tǐ)的系统，因此不宜直接与基于固相（例如，微孔板）的免疫测试方法进行比较。需要进一步开发BIAcore方法，例如芯片的固定（immobilization）和再生条件，用(yòng)于固定和再生缓冲液的试剂，试剂的稳定性，确定标准品和质量控制样品，以及配體(tǐ)结合测试（LBA）方法的其他(tā)方面。 Luminex 如果以Luminex格式定量单个待测物(wù)，则从ELISA格式的方法转移在测试方法的布局方面非常简单，尽管需要制备，评估和验证新(xīn)的试剂（例如，dye-coated beads，荧光标记的检测抗體(tǐ)）。有(yǒu)时，在洗涤步骤中需要额外的微孔板（真空或磁珠板）。如果需要将多(duō)个ELISA方法组合并转移到一个Luminex方法（由于其multiplexing功能(néng)），则需要进行额外的研究；并且，优化方法参数可(kě)能(néng)需要更多(duō)的方法开发时间。总體(tǐ)而言，必须全面验证单通路和multiplex格式的Luminex方法；ELISA方法中使用(yòng)的条件有(yǒu)助于确定开发Luminex方法的格式和抗體(tǐ)对。 分(fēn)析大数量样本和仪器故障MSD 对于在MSD上的样本分(fēn)析，校准品（Cs）和QCs的位置通常与ELISA的位置相同。另一方面，值得注意的是：对微孔板一次只读取四个孔的数据，而且在施加電(diàn)压后只能(néng)读取一次。因此，如果发生仪器故障，可(kě)能(néng)无法测定整个校准曲線(xiàn)；或者取决于微孔板设置（plate set-up），可(kě)能(néng)缺少一组QC的一部分(fēn)，这通常发生在水平设置（horizontal set-up）中。对于垂直设置（vertical set-up），更有(yǒu)可(kě)能(néng)获得校准品和第1组QC，而不是第二组QC。在这两种情况下，将需要重新(xīn)读取整个微孔板。如果仪器发生故障，而且读数缓冲液已添加到微孔板中，则可(kě)能(néng)需要重新(xīn)分(fēn)析（re-assay）样品，因為(wèi)检测信号会随时间显著地减少。Gyrolab 通常，一个分(fēn)析运行被定义為(wèi)一个CD，在每个CD上都放置有(yǒu)校准品和 QCs。如果放置在不同CDs上的QCs的精密度和偏差符合接受标准，则在无人值守的运行中处理(lǐ)的最多(duō)五张CDs的系列可(kě)以定义為(wèi)一个单次运行。 这需要测试和评估一个给定的格式是否满足上述接受标准，因為(wèi)这取决于能(néng)否快速捕获待测物(wù)的和试剂的稳定性。 需要将接受标准应用(yòng)于每个CD，这意味着具有(yǒu)失败的QCs和/或失败校准曲線(xiàn)的CDs会被拒绝，而来自同一个多(duō)个CD运行中的其它CDs可(kě)以通过。如果含多(duō)个CD的运行仅有(yǒu)一条标准曲線(xiàn)，并且此曲線(xiàn)不符合接受条件，则此多(duō)个CD的运行的所有(yǒu)数据将被拒绝。由于多(duō)个CD运行的风险，故应在方法验证时，需要对样品分(fēn)析时的校准曲線(xiàn)和QCs设置进行评估。在任何情况下，每个CD都必须含有(yǒu)QCs。 如果在运行过程中怀疑针头故障，例如，观察到结构之间（inter-structure）高的CVs，则需要使用(yòng)供应商(shāng)提供的仪器日常维护测试方法，测试液體(tǐ)处理(lǐ)装置的性能(néng)。故可(kě)以识别不符合接受标准的样本，校准品或QCs所使用(yòng)的针头，并可(kě)以在未来的运行中重新(xīn)分(fēn)析。液體(tǐ)处理(lǐ)装置有(yǒu)10个针头，分(fēn)析数据指明了用(yòng)于转移某一样本的针头。 一些较新(xīn)的LBA分(fēn)析平台，包括Gyrolab，提供比ELISA更宽泛的动态范围。尽管如此，仍建议使用(yòng)相同数量的校准品和 QCs（在每个CD/微孔板的每个QC级别重复两次）进行验证（LLOQ，LQC，MQC，HQC，ULOQ）和样品分(fēn)析（LQC，MQC，HQC），如同对ELISA方法建议的那样。Luminex 常见的做法是设置板中（in-plate）校准品，并重复（duplicate）分(fēn)析校准品和样本。校准品的范围通常比 ELISA的范围更宽，以适应各种待测物(wù)浓度，并确定每个待测物(wù)的校准曲線(xiàn)和QCs响应。值得指出，对于另一种待测物(wù)，校准曲線(xiàn)上的锚定点可(kě)能(néng)不一样。 如果仪器在运行中失败（即，产生一个部分(fēn)运行partial run），只要相关校准品和QCs成功完成且可(kě)以接受，则仍然可(kě)以使用(yòng)已分(fēn)析样本的数据。与某些顺序测定平台（sequential platforms）相比，这不太令人担心；而在那些顺序平台上，只有(yǒu)有(yǒu)限的QCs位于相对较大量的样本之间；这样的话，就可(kě)能(néng)没有(yǒu)足够的QCs来判断许多(duō)样本分(fēn)析的结果是否有(yǒu)效。BIAcore 该平台与RIA一样，系列式地（in series）分(fēn)析样品，并使用(yòng)微孔板加载样本。因此，有(yǒu)两种方法可(kě)以运行 BIAcore 样本分(fēn)析。与 ELISA一样，按96孔，设置校准品和QCs；或者将两个板（或更多(duō)）可(kě)以作為(wèi)一个整體(tǐ)来运行：在开始时，分(fēn)析校准品，并且在整个样本分(fēn)析中穿插几组QCs。产生部分(fēn)运行结果的原因，可(kě)能(néng)是由于仪器故障；也可(kě)能(néng)是由于未知原因导致QC失败。应根据发生的情况和时间处理(lǐ)仪器故障。在由于未知原因导致QC失败的情况下，当两组已接受的QCs之间的所有(yǒu)样本都需要重新(xīn)分(fēn)析时，可(kě)以使用(yòng)bracket approach，如表3所示。表3. Biacore样本分(fēn)析设置 总體(tǐ)而言，如果40%或更多(duō)个QC失败，则必须重新(xīn)分(fēn)析，在可(kě)接受的最后一组QC之后的，所有(yǒu)样本。只有(yǒu)在运行开始时的一组QC都通过了的情况下，才能(néng)接受第一组样本的分(fēn)析结果。如果QC的成功和失败是零星的（sporadic），则整个样本分(fēn)析运行失败，必须进行原因调查。RIA使用(yòng)类似的方法，系列式地分(fēn)析一组试管。实施样本分(fēn)析的最佳实践 1.在方法开发的过程中，最好消除残留（carry-over），而不是在样本分(fēn)析中加以计算校正。 2.对于每个平台，应使用(yòng)短期稳定性数据来确定每次运行的持续时间，以确保样本稳定性。 3.一个分(fēn)析运行不限于96个数据点（校准品加样本）；例如，对于基于不同硬件支持，如CD和/或系列运行[run in series]，如RIA，BIAcore，Erenna®，和 Gyrolab的平台。 4.在分(fēn)析运行开始时，首先分(fēn)析标（校）准曲線(xiàn)；之后，以合理(lǐ)的频率在运行中间隔地分(fēn)析QCs，以验证该分(fēn)析平台上的结果。取决于如何定义一个分(fēn)析运行，可(kě)以在每个固體(tǐ)支持（solid support）上设置校准品，也可(kě)以设置在一个微孔板/CD上；之后是QCs间隔的一系列样本。无论一个分(fēn)析运行是如何定义的，应当有(yǒu)规律地多(duō)次分(fēn)析QCs，以确认运行内的精密度。 5.只要在方法验证期间确定的%CV在可(kě)接受的范围内，例如，小(xiǎo)于或等于目前能(néng)够接受的15%（对小(xiǎo)分(fēn)子而言），则可(kě)以进行单个样品分(fēn)析，并采用(yòng)最严格的接受标准。如果运行超过多(duō)个固體(tǐ)支持，则%CV标准指的是重复（duplicate）运行的QCs，和包括多(duō)个固體(tǐ)支持的运行内精密度。 6.对于方法转移，在更改分(fēn)析方法的平台或格式时，大多(duō)数平台需要重新(xīn)验证；即便是部分(fēn)验证也可(kě)能(néng)错过对一些关键参数的评估。因此，建议对样本分(fēn)析方法进行完整的重新(xīn)验证。 7.Multiplexing：建议尽可(kě)能(néng)在待测物(wù)的混合物(wù)中，验证每一个待测物(wù)。在样本分(fēn)析期间，如果一个待测物(wù)的分(fēn)析失败，则应重新(xīn)分(fēn)析所有(yǒu)样本，并屏蔽先前合格待测物(wù)的分(fēn)析结果。总结与前瞻 总之，大多(duō)数药物(wù)发现阶段的PK/PD免疫分(fēn)析可(kě)以在MSD或Gyrolab平台上进行。Gyrolab还具有(yǒu)运行时间短，样本體(tǐ)积小(xiǎo)和自动化，等附加优势，因此对临床前生物(wù)分(fēn)析极具吸引力。无论分(fēn)析平台如何，本文(wén)强烈建议，在最终所需分(fēn)析方法的同一平台上，筛选试剂和评估方法的性能(néng)。在另一方面，超高灵敏度和multiplexing平台是特殊的应用(yòng)平台，通常不能(néng)对试剂进行高通量筛选。因此，可(kě)以首先在ELISA，MSD，Gyrolab或BIAcore（SPR技术）平台上对试剂进行筛选，然后在相关特殊平台上优化并最终建立相关方法。Simoa™平台因其超高灵敏度（可(kě)以使用(yòng)微量样本體(tǐ)积）和自动化操作，在相当的程度上可(kě)以替代Gyrolab平台，用(yòng)于临床前PK样本分(fēn)析。 针对可(kě)溶性靶标的新(xīn)药项目，需要在方法开发的开始，就利用(yòng)BIAcore平台使用(yòng)的SPR技术来克服耐受性（tolerance）问题。选择分(fēn)析平台时，应当牢记最终目标。虽然获得完美的方法参数是最理(lǐ)想的，但就检测方法的局限性和项目需求而言，需要切合实际；因此，需要有(yǒu)愿意在使用(yòng)的样本體(tǐ)积或分(fēn)析运行的时间，等参数上，做出妥协，以满足整體(tǐ)需求。与项目团队良好的沟通有(yǒu)助于确定相关工作的优先级别，满足对分(fēn)析方法的需求并满足相关时间表。当项目的目标预期发生变化时，需要对分(fēn)析方法的格式保持足够的灵活性，以便在不同的分(fēn)析平台之间，轻松地转移分(fēn)析方法。 每个平台在检测试剂，如Sulfo-tag、horseradish peroxidase（HRP或其他(tā)酶）方面，差异最大。因此，试剂的生物(wù)素化（biotinylation），当与各自对应的链球菌蛋白标记的试剂（streptavidin-tagged reagents）一起使用(yòng)时，可(kě)以实现分(fēn)析方法在这些平台之间的无缝转移。在需要将捕获试剂生物(wù)素化的平台（Gyrolab）上，这些生物(wù)素化的试剂可(kě)以作為(wèi)捕获（capture）使用(yòng)。无论是分(fēn)析针对可(kě)溶性靶标的药物(wù)的游离的，还是结合的百分(fēn)比，或是分(fēn)析复杂分(fēn)子的分(fēn)子完整性，都应当利用(yòng)免疫测试方法的多(duō)功能(néng)性（versatility），并相应地考虑合适的分(fēn)析平台。虽然免疫分(fēn)析领域正在迅速发展，但LC-MS等正交性生物(wù)分(fēn)析平台也在平行地发展，有(yǒu)时可(kě)以作為(wèi)免疫分(fēn)析方法的补充。因此，充分(fēn)了解正交分(fēn)析平台，并及时向这些平台的团队提示研究方向，将有(yǒu)助于项目的成功。后续文(wén)章将介绍相关进展，敬请关注。特别声明 本文(wén)如有(yǒu)疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有(yǒu)引用(yòng)的原始信息和资料均来自已经发表學(xué)术期刊、官方网络报道等公开渠道, 不涉及任何保密信息。 参考文(wén)献的选择考虑到多(duō)样化但也不可(kě)能(néng)完备。欢迎读者提供有(yǒu)价值的文(wén)献及其评估。 参 考 文(wén) 献1. 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