时下的生物(wù)医药界热闹非凡！就在上周，《人类遗传资源管理(lǐ)条例实施细则》（下称《实施细则》）定稿发布，一时间科(kē)技界、生物(wù)医药界、法律界讨论热烈，气氛喧嚣。
事实上，《实施细则》的出台，并非一蹴而就。自2019年7月1日施行《中华人民(mín)共和國(guó)人类遗传资源管理(lǐ)条例》（下称《人遗条例》）以来，國(guó)际合作新(xīn)药临床试验的参与各方，一直都期待着《人类遗传资源管理(lǐ)条例实施细则》早日出台。
历时2年多(duō)，科(kē)技部于2022年3月22日发布了《人类遗传资源管理(lǐ)条例实施细则征求意见稿（征求意见稿）》（下称《实施细则（征求意见稿）》），令我们翘首以盼的实施细则有(yǒu)了眉目。就在上周，《实施细则》定稿发布，并将于2023年7月1日正式施行。
本文(wén)将对比2019年发布《人遗条例》、2022年发布的《实施细则（征求意见稿）》以及上周发布的《实施细则》三份文(wén)件，从药械临床试验的角度，对部分(fēn)关键条例进行解读，曲中是非，欢迎讨论！
（一）细化外方单位的定义和认定
图片
根据目前我國(guó)对人类遗传资源的监管要求，外方单位不得在我们境内采集、保藏我國(guó)人类遗传资源，亦不得向境外提供我國(guó)人类遗传资源；若外方单位需要利用(yòng)我國(guó)人类遗传资源开展科(kē)學(xué)研究活动，需采取与中方单位合作的方式进行。根据《人遗条例》的规定，外方单位的定义為(wèi)“外國(guó)组织及外國(guó)组织、个人设立或者实际控制的机构”，中方单位的定义為(wèi)“我國(guó)科(kē)研机构、高等學(xué)校、医疗机构、企业”。
与《实施细则（征求意见稿）》一致，该次《实施细则》第十一条将外方单位进一步明确定义為(wèi)“境外组织及境外组织、个人设立或者实际控制的机构”，同时在十二条细化了对外方单位应包括以下情形：
1.境外组织、个人持有(yǒu)或者间接持有(yǒu)机构百分(fēn)之五十以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他(tā)类似权益；
2.境外组织、个人持有(yǒu)或者间接持有(yǒu)机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他(tā)类似权益不足百分(fēn)之五十，但其所享有(yǒu)的表决权或者其他(tā)权益足以对机构的决策、管理(lǐ)等行為(wèi)进行支配或者施加重大影响；
3. 境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他(tā)安排，足以对机构的决策、管理(lǐ)等行為(wèi)进行支配或者施加重大影响；
4.法律、行政法规、规章规定的其他(tā)情形。
基于以上规定，在判断是否属于外方单位时，首先看是否有(yǒu)境外组织或个人持50%以上股权或表决权等情形；
其次是即便境外组织或个人持有(yǒu)不足50%以上股权或表决权等情形时，是否相关权益足以对该机构的决策管理(lǐ)施加重大影响；但是关于监管部门会如何认定构成重大影响，建议应持续关注《实施细则》实施后监管部门在实践中对外资股权低于50%但属于重大影响的判定；
第三，对于通过境外组织或个人通过投资关系、协议或者其他(tā)安排能(néng)够实质控制的内资企业，比如 VIE架构下的内资企业，亦会被认定為(wèi)外方单位。
此外，与《实施细则（征求意见稿）》相比，《实施细则》首次新(xīn)增规定明确“设在港澳的内资实控机构视為(wèi)中方单位”；虽然何為(wèi)“内资实控机构”仍有(yǒu)待监管部门的进一步解释和定义，但这显然明确了内资企业设在港澳地區(qū)并实质控制的机构在利用(yòng)我國(guó)人类遗传资源管理(lǐ)时不应视作外方单位管理(lǐ)，而应享受中方单位的待遇，这有(yǒu)利于内资企业利用(yòng)该政策法规在港澳地區(qū)对其业務(wù)进行布局。
总體(tǐ)来看，很(hěn)多(duō)既往被界定為(wèi)“外方单位”的本土医药企业，若境外组织或个人持有(yǒu)股份遠(yuǎn)达不到百分(fēn)之五十，且对该机构的决议或决策、内部管理(lǐ)无重大影响，将会转归至“中方单位”，对业界来说，无疑是重大利好。
但值得一提的是，关于企业中参与重大“决议或者决策，内部管理(lǐ)的重大影响”的描述在实际判断中相对主观。基于过往认知，是否会出现企业為(wèi)满足政策要求，导致在外籍人事占股比重、参与公司决策表决及重大影响等方面出现矫枉过正或层层加码的情况，还需要在实践中进行观察。
（二）进一步明确人类遗传资源信息的定义以及除外情形
图片
《人遗条例》第二条将人类遗传资源信息定义為(wèi)利用(yòng)人类遗传资源材料产生的数据等信息资料；该定义较為(wèi)宽泛，导致了业内人士在实践中对哪些数据或信息应被定义為(wèi)人类遗传资源信息时仍持有(yǒu)不少争议。
科(kē)技部通过其官网在2022年发布的两篇与人类遗传资源管理(lǐ)相关的官方常见问题解答(dá)里，首次正式明确仅收集不含人类遗传资源信息的数据，不在人类遗传资源管理(lǐ)范围（比如心電(diàn)图数据）；以及采集临床图像数据（如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射線(xiàn)等影像数据，介入、眼底镜、内窥镜、皮肤镜、病理(lǐ)诊断等图片数据）、不涉及人群基因研究的临床数据（如血常规、尿常规、肝肾功、血生化等一般实验室检查信息，身高、體(tǐ)重等生長(cháng)发育指标，问卷信息，影像學(xué)/图片结果数据等），亦明确无需申报人类遗传资源采集许可(kě)审批。
因此，《实施细则》与前期颁发的官方解读的立场一样，将人类遗传资源信息的定义进一步明确為(wèi)“利用(yòng)人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料”，并列明“不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代謝(xiè)数据”。
《实施细则》中的以上定义更加符合人类遗传资源信息生物(wù)學(xué)含义，确实对之前比较模糊的评审范围进行了限制和明确，反映了新(xīn)规下监管部门对人类遗传资源信息的监管思路，研发是否涉及人类遗传资源信息、是否应该进行相应审批备案的问题也更加清晰明确，有(yǒu)利于行业发展。以产品注册為(wèi)目的的临床试验将不再需要采集审批，除非涉及重要遗传家系和特定地區(qū)人类遗传资源采集，这无疑又(yòu)是一项利好业界的重大改革措施！
（三）放宽采集审批许可(kě)的适用(yòng)范围
图片
图片
根据《人遗条例》第十一条规定，采集我國(guó)重要遗传家系、特定地區(qū)人类遗传资源或者采集國(guó)務(wù)院科(kē)學(xué)技术行政部门规定种类、数量的人类遗传资源的，应获得采集审批许可(kě)。在目前的采集行政许可(kě)实操层面，根据科(kē)技部官网公开的《中國(guó)人类遗传资源采集审批行政许可(kě)事项服務(wù)指南》，里面对《人遗条例》列举的重要遗传家系（比如规定患病家系或具有(yǒu)遗传性特殊體(tǐ)质或生理(lǐ)特征成员五人以上，涉及三代）、特定地區(qū)人类遗传资源（比如规定不以是否為(wèi)少数民(mín)族聚聚區(qū)為(wèi)划分(fēn)依据）、國(guó)務(wù)院科(kē)學(xué)技术行政部门规定种类或数量的人类遗传资源（比如规定种类是指罕见病，规定的数量是指累积500人以上）这三种情形的适用(yòng)均作了细分(fēn)。
与《实施细则（征求意见稿）》对采集审批许可(kě)的适用(yòng)范围的规定一样，《实施细则》与采集审批服務(wù)指南相比，其放宽了采集审批许可(kě)的适用(yòng)范围，即明确以下情形可(kě)以不用(yòng)申请采集审批许可(kě)：
1.高血压、糖尿病、红绿色盲、血友病等常见疾病的采集活动不纳入重要遗传家系管理(lǐ)；
2.用(yòng)于大规模人群研究且人数小(xiǎo)于3000例的人类遗传资源采集活动；
3.用(yòng)于大规模人群研究且人数大于3000例，但是属于為(wèi)取得相关药品和医疗器械在我國(guó)上市许可(kě)的临床试验涉及的人类遗传资源采集活动。
与此同时，《实施细则》在第二十九条进一步明确，对于应当申请行政许可(kě)的人类遗传资源保藏活动同时涉及人类遗传资源采集的，申请人仅需要申请人类遗传资源保藏行政许可(kě)，无需另行申请人类遗传资源采集行政许可(kě)。
（四）缩小(xiǎo)了临床试验备案适用(yòng)范围
图片
《实施细则》第三十二条明确為(wèi)取得相关药品和医疗器械在我國(guó)上市许可(kě)，在临床医疗卫生机构利用(yòng)我國(guó)人类遗传资源开展國(guó)际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要批准，但应当符合下列情况之一，并在开展临床试验前将拟使用(yòng)的人类遗传资源种类、数量及其用(yòng)途向科(kē)技部备案：
1.涉及的人类遗传资源采集、检测、分(fēn)析和剩余人类遗传资源材料处理(lǐ)等在临床医疗卫生机构内进行。
2.涉及的人类遗传资源在临床医疗卫生机构内采集，并由相关药品和医疗器械上市许可(kě)临床试验方案指定的境内单位进行检测、分(fēn)析和剩余样本处理(lǐ)。
上述临床医疗卫生机构是指在我國(guó)相关部门备案、依法开展临床试验的医疗机构、疾病预防控制机构等。為(wèi)取得相关药品和医疗器械在我國(guó)上市许可(kě)的临床试验涉及的探索性研究部分(fēn)，应当申请人类遗传资源國(guó)际科(kē)學(xué)研究合作行政许可(kě)。
根据《实施细则》，注册上市涉及临床方案中规定的境内第三方实验室进行检测、分(fēn)析和剩余样本处理(lǐ)的，并符合上述规定情形的，则申报國(guó)际合作临床试验备案。根据《实施细则》，科(kē)技部将制定并及时发布采集、保藏、利用(yòng)、对外提供我國(guó)人类遗传资源行政许可(kě)、备案等服務(wù)指南和示范文(wén)本，為(wèi)申请人办理(lǐ)人类遗传资源行政许可(kě)、备案等事项提供便捷和专业的指导和服務(wù)。
（五）扩大无需申报数据备份备案范围
图片
根据《实施细则》第二条明确人类遗传资源信息包括利用(yòng)人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料，同时不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代謝(xiè)数据。
《实施细则》第三十六条列出将人类遗传资源信息向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用(yòng)的，中方信息所有(yǒu)者应当向科(kē)技部事先报告并提交信息备份。向科(kē)技部事先报告应当报送下列事项信息：
1.向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用(yòng)我國(guó)人类遗传资源信息的目的、用(yòng)途；
2.向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或开放使用(yòng)我國(guó)人类遗传资源信息及信息备份情况；
3.接收人类遗传资源信息的境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构的基本情况；
4.向境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构提供或者开放使用(yòng)对我國(guó)人类遗传资源保护的潜在风险评估情况。
已取得行政许可(kě)的國(guó)际科(kē)學(xué)研究合作或者已完成备案的國(guó)际合作临床试验实施过程中，中方单位向外方单位提供合作产生的人类遗传资源信息的，如國(guó)际合作协议中已约定由合作双方使用(yòng)，不需要单独事先报告和提交信息备份。
对于已获批的國(guó)际合作审批或已备案的國(guó)际合作备案，合作双方使用(yòng)人类遗传资源信息，自2022年4月15日科(kē)技部发布的《关于更新(xīn)人类遗传资源管理(lǐ)常见问题解答(dá)（系列问答(dá)二）》的通知已经优化了数据备份备案的流程。《实施细则》又(yòu)将代謝(xiè)数据以及蛋白质数据移出了人类遗传资源信息的行列，申请人将不需再进行数据备案。
结语：
较之于现行规则，《实施细则》一方面合理(lǐ)化调整、限缩监管范围，使监管范围更符合行业实践，另一方面则着力提高执法能(néng)力、规范执法程序，使监管力度整體(tǐ)提升。整體(tǐ)而言，《实施细则》对现有(yǒu)制度的调整与行业实践更加贴合，对于药物(wù)和医疗器械临床研究更是重大利好，将加速我國(guó)药物(wù)和医疗器械的临床开发进程，期待《人类遗传资源管理(lǐ)条例实施细则》配套的新(xīn)版服務(wù)指南以及科(kē)技部申报平台早日更新(xīn)。
