-ADA总體(tǐ)发生率：治疗增强和治疗引起ADA阳性受试者的总和，除以可(kě)评估受试者的总数，而得出的百分(fēn)比。不包括给药后没有(yǒu)任何样本供评估，基線(xiàn)阳性的受试者。
-治疗引起的ADA发生率：治疗引起ADA阳性受试者总数，除以可(kě)评估的，基線(xiàn)ADA阴性的受试者总数，而得出的百分(fēn)比。此外，需要报告此组受试者滴度的峰值和范围（中位数、IQR）。
•中和性ADA：如果适用(yòng)的话，按上文(wén)所述分(fēn)析报告预先存在的NAb、增强和发生率。如果ADA在所有(yǒu)受试者中都是中和性ADA，则无需作单独的分(fēn)析。
•ADA动力學(xué)：ADA出现的时机及其持续时间对于临床医生监测治疗的进展非常有(yǒu)用(yòng)。抗體(tǐ)的持续性在几个病例中显示与临床效应相关联。
对药物(wù)开发人员而言，关于ADA动力學(xué)知识有(yǒu)助于优化同一生物(wù)药后续研究中的采样计划，以及作為(wèi)药物(wù)上市后药物(wù)警戒计划的一部分(fēn)，助力ADA监测计划的优化、风险的管理(lǐ)和缓解。
ADA动力學(xué)的图像表示是最有(yǒu)用(yòng)的。例如，图1中说明了ADA开始和ADA持续时间的双变量图；图2中所示為(wèi)瞬时态与持续性ADA频率图。当ADA阳性受试者数量较多(duō)（例如≥20），并且研究持续时间足够長(cháng)，足以识别其发育后持久性抗體(tǐ)（例如≥1年）时，这些类型的图表蕴含的信息最丰富。
图1.治疗引起的ADA动力學(xué): 发生和持续时间。ADA阳性结果持续时间与ADA发生时间的示意图。垂直和水平网格線(xiàn)绘制在分(fēn)布的四分(fēn)位数处：这有(yǒu)助于确定ADA的持续性或瞬时性是否与在患者中观察到ADA的时间相关。為(wèi)了保证评估的准确性，只有(yǒu)那些ADA始发时间是上次访问前至少16周，或者在上次访问时或之前是ADA阴性的患者，才应列入此图。在解释此示意图时，应牢记在较晚的ADA始发时间的最大持续时间将按比例减少。图中的符号可(kě)以指示所选择的变量（本例中是剂量），临床效应，如：对疗效的影响（例如：是，否，和研究中断），不良反应（例如：是，否，和研究中断）等。
当样本量足够大时，还建议对结果进行更多(duō)的统计描述。这种客观的方法可(kě)以防止由于主观偏见而曲解结果。但值得注意的是，对于样本量大小(xiǎo)的评估应根据具體(tǐ)情况判断，也要取决于临床研究的设计。建议采用(yòng)以下计算方法：
（a）ADA的始发（Onset）：指在研究中初次给药到发现第一例治疗引起ADA的时间段。使用(yòng)实际经过的时间是计算该时间段的理(lǐ)想选择，不过使用(yòng)最初设定的研究时间段也是可(kě)行的。计算“ADA 出现的时间中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分(fēn)位数 Q1 和 Q3，可(kě)以分(fēn)别用(yòng)来解释50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA始发时间。分(fēn)析ADA始发相关的其他(tā)参数可(kě)以是：“到ADA始发的给药次数"或 "到ADA始发的药物(wù)暴露天数”。
（b）ADA的持续时间：指药物(wù)引起的ADA的寿命。计算和报告诱导发生的ADA响应的中位持续时间和IQR，对于评估其与临床效果的相关性，是最客观的方法。但粗略地将 ADA 分(fēn)类為(wèi)瞬时性与持续性的方法占主导地位。虽然没有(yǒu)必要使用(yòng)此类术语进行分(fēn)类，但在应用(yòng)这些术语时，使用(yòng)统一定义就变得非常重要了。因為(wèi)天然（内源性）的人类IgG1，IgG2和IgG4的半衰期大约在21-25天左右，五个半衰期大约等于16周。如果ADA只被药物(wù)诱导产生，并且从未被重新(xīn)刺激或增强（一种"瞬时态"抗體(tǐ)），它将受人體(tǐ)的天然清除机制的约束。因此，ADA预计将在五个半衰期之后被完全清除（实际上只剩下微不足道的3%）。因此，可(kě)以用(yòng)此现象區(qū)分(fēn)瞬时性（血清返还sero-reverting）与持续性ADA，并建议用(yòng)以下方法来评估ADA的持续时间:
• 瞬时性 ADA 响应：
–药物(wù)治疗引起的ADA在治疗或后续观察期间只在一个采样时间点检测到（不包括最后一个采样时间点，除非在之后被证明无法检测到），否则应视為(wèi)持续性的，或：
–药物(wù)治疗引起的ADA在治疗期间（包括随访期，如果有(yǒu)的话）有(yǒu)两个或两个以上采样时间点被检测到，其中第一个和最后一个ADA阳性样本（无论中间有(yǒu)任何阴性样本）是小(xiǎo)于16周的时间段间隔，并且受试者在最后一个采样时间点是ADA阴性。
• 持续性 ADA 响应：
–药物(wù)治疗引起的ADA在治疗期间（包括随访期）有(yǒu)两个或两个以上采样时间点被检测到，其中第一个和最后一个ADA阳性样本（无论中间有(yǒu)任何阴性样本）间隔有(yǒu)16周或更長(cháng)，或：
–药物(wù)治疗引起的ADA发生率仅在治疗研究期的最后一个采样时间点，或者与上一个ADA阴性的间隔不到16周的采样时间点。虽然很(hěn)少见，但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主导地位，则应用(yòng)5周（而不是16周）的时间段来修改瞬时性和持续性ADA的定义。这是因為(wèi)IgG3和IgA的半衰期比其他(tā)IgG短（IgG3為(wèi)7天，IgM和IgA為(wèi)5天）。
请注意，治疗增强的ADA被排除在ADA动力學(xué)分(fēn)析之外，因為(wèi)这种类型的免疫反应在机制上有(yǒu)所不同。在预先存在的ADA非常普遍的情况下，单独描述增强ADA的动力學(xué)可(kě)能(néng)很(hěn)有(yǒu)用(yòng)。这时，无需将ADA响应分(fēn)為(wèi)瞬时性（transient）和持续性响应。计算ADA的中位持续时间和四分(fēn)位数（Q1和Q3）后就可(kě)以分(fēn)别描述50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA持续时间。四分(fēn)位数方法可(kě)以更好地阐明ADA持续时间与临床效应之间的关系（如果有(yǒu)的话）。最后一点，将瞬时性和持续性抗體(tǐ)分(fēn)别定义為(wèi)在研究结束前消失和在最后研究时间点仍然存在的抗體(tǐ)，是不太合适的，这是因為(wèi)瞬时性和持续性ADA的定义将取决于临床研究的長(cháng)度，而并非ADA实际持续的时间。如果使用(yòng)这样的定义，较長(cháng)的临床研究会将ADA的性质偏颇地判断為(wèi)"瞬时性抗體(tǐ)"。
• NAb 发生率和动力學(xué)：
当研究结果表明：受试者可(kě)以根据他(tā)们是否拥有(yǒu)NAb与non-NAb 而分(fēn)组时，可(kě)以运用(yòng)上文(wén)所述方式，分(fēn)别详细考察每个组NAb的发生率和动力學(xué)。
• 交叉反应性：
当生物(wù)药物(wù)分(fēn)子与内源性蛋白（全部或部分(fēn)）相同或几乎相同时，评估ADA与内源性蛋白的交叉反应性非常重要，因為(wèi)人们越来越担心这种ADA可(kě)能(néng)导致以内源性蛋白质耗尽為(wèi)特征的自身免疫性综合征。将具有(yǒu)交叉反应性的ADA和对药物(wù)分(fēn)子的ADA滴度和动力學(xué)进行比较会有(yǒu)助于评估相关疾病的恶化。
图2.治疗引起的ADA发生动力學(xué): 一个研究实例中的瞬时和持续ADA免疫反应的发展。每一点表示在所示发病时间出现ADA的受试者的百分(fēn)比，其持续时间可(kě)能(néng)是短暂的或持久的。在此示例中，10%的受试者有(yǒu) 2个月的ADA始发时间，其中4%具有(yǒu)瞬时性ADA响应，6%具有(yǒu)持续性 ADA响应。类似的，在6个月的ADA始发时间，0.5%有(yǒu)瞬态ADA响应，5.5%有(yǒu)持续的ADA响应。该图的横轴也可(kě)以使用(yòng)剂量。
可(kě)以使用(yòng)替代方法描述这些ADA的属性。但是需注意的是，主观性的术语应该避免，因為(wèi)它们可(kě)能(néng)被错误地解释為(wèi)暗示与临床效应某种程度的关联性。例如，ADA阳性人群的滴度可(kě)以报告為(wèi)中位数和四分(fēn)位数范围（IQR），但不宜使用(yòng)诸如“高”或“低”等词语，因為(wèi)人们可(kě)能(néng)错误地认為(wèi)高滴度的抗體(tǐ)与临床效应相关（即引起不良事件），而低滴度的抗體(tǐ)则不会（即良性）。
图3.ADA滴度动力學(xué)。研究中随时间变化的这种滴度图有(yǒu)助于确定ADA水平在治疗过程中是否随时间而变化。每个框图表示滴度范围、Q1、中位数（Q2）、Q3，不包括异常值（星标）。
ADA数据可(kě)以酌情以表格、文(wén)本或图像等形式显示。其中，以表格形式提供原始数据可(kě)以帮助监管机构能(néng)够进行独立的分(fēn)析，以验证所提交的结果。当在表格中提供样本分(fēn)析结果时，最好包括：受试者识别号、临床站点识别号（姓名或编号）、计划的随访或给药访问（预定时间点）、给药剂量/频率、样本采集日期（实际时间点）、测定的药物(wù)血清浓度、样本ADA的状态和滴度、中和能(néng)力状态等。ADA阳性受试者数量很(hěn)少的研究可(kě)能(néng)会限制某些数据分(fēn)析的进行。
总结与前瞻
此文(wén)為(wèi)本《蛋白质和多(duō)肽药物(wù)临床免疫原性的评估和报告》系列的第一篇，包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点以及其临床相关性分(fēn)析。后续文(wén)章将涉及ADA状态与PK/PD，临床安全性和疗效的关系。
特别声明
本文(wén)如有(yǒu)疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有(yǒu)引用(yòng)的原始信息和资料均来自已经发表學(xué)术期刊、官方网络报道等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文(wén)献的选择考虑到多(duō)样化但也不可(kě)能(néng)完备。欢迎读者提供有(yǒu)价值的文(wén)献及其评估。
参 考 文(wén) 献
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