博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业,同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业,同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业,同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业,同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业,同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业,同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)(300404)创建于2002年,2015年在深圳创业板上市,是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业,同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等,同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等,同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等,同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等,同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等,同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等,同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括:新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等,同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
公司拥有(yǒu)近3000平米的现代化办公场所,汇聚了超1000名经验丰富,學(xué)识渊博,思维敏捷的中高级医药研究人才和注册法规专家。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
博济医药始终坚持“诚实、守信、专业、权威”的经营理(lǐ)念,截至2020年,公司累计為(wèi)客户提供临床研究服務(wù)800余项,基本涵盖了药物(wù)治疗的各个专业领域;累计完成临床前研究服務(wù)500多(duō)项。经过近二十年的发展,博济医药在技术实力、服務(wù)质量、服務(wù)范围、营业收入、团队建设等方面都已跻身我國(guó)CRO公司的领先位置,成為(wèi)我國(guó)本土大型CRO公司的龙头企业。
公司新(xīn)闻
袁来如此 | 蛋白质和多(duō)肽药物(wù)临床免疫原性的评估和报告(1_上):基本概念和临床相关性
作者:广州博济医药 时间:2021-09-07 来源:广州博济医药
     本期《袁来如此》為(wèi)系列文(wén)章《蛋白质和多(duō)肽药物(wù)临床免疫原性的评估和报告》的第一篇,旨在根据已发表的文(wén)献资料,对临床免疫原性的评估作初步介绍,包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点及其临床相关性分(fēn)析。
 
    由于内容篇幅较長(cháng),本文(wén)将采取上下篇形式进行推送,《袁来如此》系广州博济医药微信公众号打造的科(kē)普學(xué)术专栏,敬请垂注!

    评估生物(wù)药的免疫原性是开发生物(wù)药过程中的一个重大关注点,因為(wèi)它会影响生物(wù)药的安全性和有(yǒu)效性。迄今為(wèi)止,文(wén)献中对药品免疫原性的描述各不相同,这一方面是因為(wèi)學(xué)者们对药品免疫原性的理(lǐ)解程度随时间在不断加深,另一方面要归结為(wèi)该领域专业词汇不断演变造成了一定的混乱。庆幸的是,随着近年来业界对于评估药品免疫原性所需的数据日益达成了共识,相对统一的表述也逐步形成。


    描述抗药物(wù)抗體(tǐ)(ADA)的发生率、动力學(xué)和强度、中和能(néng)力、与内源性分(fēn)子或其他(tā)上市生物(wù)药的交叉反应以及相关的临床影响,可(kě)加强对使用(yòng)这些生物(wù)药的患者的护理(lǐ)。為(wèi)此,需要对描述和分(fēn)析临床免疫原性数据的术语和定义、呈现数据的方法、ADA的出现/发展与药代动力學(xué)、疗效和安全性的关联等评估免疫原性的临床相关性所必需的工具做一个梳理(lǐ)。

导论

    蛋白质药物(wù)(也称為(wèi)生物(wù)制剂、生物(wù)药或生物(wù)制品)和多(duō)肽具有(yǒu)诱发免疫原性的潜力,本文(wén)中称此类别的药物(wù)為(wèi)“生物(wù)药”。在传统意义上,多(duō)肽虽然不被认為(wèi)是生物(wù)制剂或蛋白质药物(wù),但仍可(kě)能(néng)具有(yǒu)类似于蛋白质的免疫原性。美國(guó)和欧洲监管机构目前将多(duō)肽區(qū)分(fēn)為(wèi)重组(生物(wù))实體(tǐ)与合成(化學(xué))实體(tǐ),要求分(fēn)别提交不同的生物(wù)制剂许可(kě)证申请(BLA)/营销授权申请(MAA)。


    具有(yǒu)免疫原性的药物(wù)能(néng)造成的临床后果各不相同,没有(yǒu)任何临床效果或者严重、危及生命的反应都有(yǒu)可(kě)能(néng)发生。抗药物(wù)抗體(tǐ)(ADA)可(kě)引起输液反应(infusion reactions)、过敏反应(anaphylaxis)以及免疫复合物(wù)(immune complex)介导的疾病,ADA还导致次级治疗失败(即疗效的损失),在极少数情况下,还可(kě)能(néng)引起更严重的不良事件,如缺乏综合征(deficiency syndromes),例如血小(xiǎo)板减少症(thrombocytopenia)和纯红细胞发育不全(pure red cell aplasia)。因此,ADA是一个涉及生物(wù)药的安全性和長(cháng)期疗效的医學(xué)难题,在临床研究期间评估患者ADA的出现和发展十分(fēn)关键,而且并不能(néng)单纯只是以临床症状為(wèi)关注点,需要密切关注和评估ADA的产生和发展的机制性问题。因此,阐明ADA响应及其临床特点与其造成的相关后果,借以指导医疗实践,是至关重要的。


    近年来行业界已经开发出各种方法来降低蛋白分(fēn)子的免疫原性,包括使用(yòng)全人类蛋白质序列、修改已知或预期的免疫原显性表位、使用(yòng)哺乳动物(wù)细胞系统生产药物(wù)、实施先进的生产方法和分(fēn)析表征技术。但是,人类免疫系统仍然可(kě)以感知来自生物(wù)药的“异质性/非自我性”或“危险信号/自身压力”等因素,从而对生物(wù)药产生特定的免疫反应。


    事实上,大多(duō)数已批准上市的生物(wù)药物(wù)都是免疫原,ADA的发生率可(kě)以达到90%以上。更重要的是,ADA及其临床后遗症的发生率在同类产品之间以及患者群體(tǐ)之间可(kě)能(néng)有(yǒu)很(hěn)大差异,这妨碍了对免疫原性的预测。所以,我们必须在临床研究时加以监测。这种差异可(kě)能(néng)是由于使用(yòng)不同的生物(wù)分(fēn)析方法、数据解释方法,以及大量产品特异和患者特异等因素所造成的。而使这一问题更加复杂的是,用(yòng)于收集、分(fēn)析和呈现免疫原性结果的术语和方法缺乏一致性和标准化。


    生物(wù)药标签或处方会在不同程度上描述临床免疫原性,但往往只提到在关键的临床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗體(tǐ)(NAb)的总體(tǐ)发生率。这些有(yǒu)限的信息并不足以真正告知医生和患者在临床实践中使用(yòng)该药物(wù)的真正收益与风险,对ADA相关事件缺乏充分(fēn)和一致的描述可(kě)能(néng)导致临床医生错误地管理(lǐ)患者的用(yòng)药。


    為(wèi)了给患者提供最佳的治疗计划,有(yǒu)关免疫原性的具體(tǐ)信息可(kě)在如下情况下让医生受益:在启动治疗方案时的安全性考量,在可(kě)接受的安全性前提下如何维持治疗效果,以及提供在患者中出现ADA时如何应对的选项。示例包括:在初次给药或间歇性重新(xīn)给药时出现过敏反应的风险;在存在ADA的情况下,以实现治疗效果為(wèi)目标的给药策略,以及在何种情况下需要停止治疗,或者评估切换到其他(tā)同类产品或具有(yǒu)不同作用(yòng)机制的产品的后果。因此,产品标签需要描述ADA的发生率、程度、始发时间、持续时间、中和能(néng)力、与内源性分(fēn)子或其他(tā)上市生物(wù)药的交叉反应,以及其临床相关阈值,以便在临床上优化使用(yòng)该生物(wù)药治病的疗程。

    因此,本文(wén)将探讨与生物(wù)药的免疫原性相关的,常用(yòng)于产品免疫原性描述的术语和定义,数据分(fēn)析和呈现方法,以及临床医生评估免疫原性的临床相关性的指南,并且对临床研究中评估ADA时所用(yòng)的采样模式以及相应结果的解释和呈现提出了具體(tǐ)建议。由于药物(wù)开发阶段或药物(wù)警戒目标以及对特定风险的具體(tǐ)评估不同,相关数据的分(fēn)析和解释也会有(yǒu)所不同,因此,上述建议将作為(wèi)一般方法加以推荐,以增进对免疫原性的理(lǐ)解,但这并非意味着能(néng)够以其取代当前的监管指导文(wén)件、与卫生机构协商(shāng)的结果、合理(lǐ)的科(kē)學(xué)判断。

定义和术语

     在免疫原性研究中的常见定义或术语汇集如下:

     •生物(wù)药:此术语指使用(yòng)生物(wù)技术生产出的治疗性蛋白药物(wù),包括单克隆抗體(tǐ)(mAbs)和多(duō)肽、一些血浆衍生产品(例如,凝固因子替代产品)和使用(yòng)天然方法生产的蛋白质(例如,治疗性酶和毒素),但不包括:寡核苷酸、细胞产品和疫苗。生物(wù)药包括多(duō)肽,无论是用(yòng)何种方法,化學(xué)合成的或生物(wù)系统表达生产的,也无论目前监管机构对生物(wù)药是如何定义的。


    •抗药物(wù)抗體(tǐ)(Anti-Drug Antibody,ADA):能(néng)与生物(wù)药反应,结合的抗體(tǐ),包括用(yòng)药前存在的宿主抗體(tǐ)(能(néng)与目前使用(yòng)的生物(wù)药发生交叉反应的宿主抗體(tǐ),称為(wèi)“基線(xiàn)ADA”)。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他(tā)术语包括:抗治疗抗體(tǐ)(Anti-Therapeutic Antibody,ATA),抗产物(wù)抗體(tǐ)(Anti-Product Antibody,APA),或抗生物(wù)抗體(tǐ)(Anti-Biologic Antibody,ABA)。



     •药物(wù)结合抗體(tǐ)(Binding ADA):所有(yǒu)ADA本质上都是“结合”抗體(tǐ)。因為(wèi),它们都经體(tǐ)外测试的方法确定与生物(wù)药分(fēn)子结合。这个定义不涉及其在人體(tǐ)體(tǐ)内活性的相关性,即这种结合是否产生临床效应。通常,滥用(yòng)此术语的情况是仅将其应用(yòng)于非中和性抗體(tǐ),而事实上,中和性抗體(tǐ)也属于药物(wù)结合抗體(tǐ)这一大类别。


     •中和性ADA(NAb,Neutralizing ADA):通过體(tǐ)外试验或动物(wù)生物(wù)學(xué)方法确定的,能(néng)够抑制或减少生物(wù)药分(fēn)子药理(lǐ)活性的ADA,无论其人體(tǐ)临床的相关性如何,即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有(yǒu)关。


     •非中和性ADA(non-neutralizingantibody,non-NAb):ADA与生物(wù)药分(fēn)子结合,但不抑制其药理(lǐ)活性(经體(tǐ)外测试或基于动物(wù)的生物(wù)學(xué)方法测定),无论其人體(tǐ)临床的相关性如何,即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有(yǒu)关。


     •药物(wù)维持性ADA响应:能(néng)降低生物(wù)药體(tǐ)内清除率的ADA免疫响应,该生药物(wù)的半衰期在其与此ADA结合的状态比在其未结合的状态要更長(cháng)(通过统计學(xué)方法判断的)。与ADA结合后的药物(wù)可(kě)能(néng)有(yǒu)药理(lǐ)活性(与非中和性ADA,即non-NAb结合时),也可(kě)能(néng)没有(yǒu)药理(lǐ)活性(与中和性ADA,即NAb结合时)。


     •药物(wù)清除性ADA响应:能(néng)增加药物(wù)體(tǐ)内清除率的ADA(NAb或non-NAb)免疫响应(通过统计方法判断),这里是ADA免疫响应(不是ADA本身)被视為(wèi)“清除性”的。这个和上一个定义描述了ADA对生物(wù)药分(fēn)子造成的某种后果,即该生物(wù)药體(tǐ)内清除率的变化。ADA对药物(wù)清除率的影响涉及多(duō)层面的机制:循环中免疫复合物(wù)晶格(circulating immune complex lattice),补體(tǐ)结合,Fc受體(tǐ)结合等。一般来说,除了药物(wù)的正常清除途径外,ADA与生物(wù)药分(fēn)子形成的免疫复合物(wù)是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫复合物(wù)的大小(xiǎo)取决于抗原和抗體(tǐ)的浓度,在某些情况下,ADA可(kě)能(néng)只在超过一定滴度阈值的情况下才会增加药物(wù)體(tǐ)内清除率。


     •人抗鼠抗體(tǐ)(Human Anti-Murine Antibody,HAMA):对存在于鼠源或人源化的mAb药物(wù)分(fēn)子上的鼠原表位的人类抗體(tǐ)。从字面上看,这个术语可(kě)以解释為(wèi):对某个mAb药物(wù)产生的ADA可(kě)能(néng)与其他(tā)含鼠序的抗體(tǐ)发生交叉反应。将含有(yǒu)鼠序的mAb药物(wù)给予ADA阳性的患者可(kě)能(néng)会是一个问题。当未确认ADA与其他(tā)鼠源抗體(tǐ)有(yǒu)交叉反应时,建议避免用(yòng)HAMA代表对鼠源抗體(tǐ)药物(wù)的ADA。


    •人抗嵌合體(tǐ)抗體(tǐ)(Human Anti-Chimeric Antibody,HACA):人类对存在于嵌合體(tǐ)mAb药物(wù)分(fēn)子中非人类表位(通常是:人+另一物(wù)种,通常是小(xiǎo)鼠)产生的抗體(tǐ)。从字面上看,这个术语可(kě)以解释為(wèi)ADA可(kě)能(néng)与其他(tā)嵌合體(tǐ)抗體(tǐ)发生交叉反应,给ADA阳性受试者服用(yòng)其他(tā)嵌合物(wù)抗體(tǐ)药物(wù)可(kě)能(néng)会是一个问题。当未确认ADA与其他(tā)嵌合體(tǐ)抗體(tǐ)发生交叉反应时,建议避免使用(yòng)HACA代表对嵌合體(tǐ)mAb药物(wù)的ADA。


     •人抗人抗體(tǐ)(HAHA):对存在于人源化的或完全人类的mAb药物(wù)分(fēn)子中的人/人源化的表位产生的ADA。从字面上看,这个术语可(kě)以解释為(wèi)该ADA可(kě)能(néng)与其他(tā)基于人类序列的抗體(tǐ)发生交叉反应。因此,给ADA阳性的受试者服用(yòng)其他(tā)人类mAb药物(wù)可(kě)能(néng)会是一个问题。当未确认ADA与其他(tā)基于人类序列的抗體(tǐ)发生交叉反应时,建议避免使用(yòng)HAHA代表对人源或人mAb药物(wù)的ADA。


     •风湿因子(RF):一种内源性免疫球蛋白,通常结合IgG的Fc部分(fēn)。RF通常存在于患有(yǒu)自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)患者的血清中。风湿因子有(yǒu)时也会出现在其他(tā)疾病患者,甚至健康个人的血清中,并可(kě)能(néng)干扰ADA检测方法。


     •预先存在的ADA:指在治疗前(或临床研究开始之前),受试者體(tǐ)内存在的与生物(wù)药反应的抗體(tǐ)。此术语与“基線(xiàn)ADA”类似,严格地用(yòng)于代表治疗开始前检测到的与药物(wù)反应的抗體(tǐ),而不论这种反应的起因(即无论患者是否在过去接受同一药物(wù),或因接触其他(tā)药物(wù)/抗原后,所产生的能(néng)交叉反应的抗體(tǐ))。


    •治疗引起的ADA:在服用(yòng)生物(wù)药之后产生的新(xīn)ADA(血清转化),即在没有(yǒu)预先存在的ADA的受试者中,在最初服用(yòng)药物(wù)后的任何时间内形成的ADA。


 
    •治疗增强的ADA:预先存在的ADA,在服用(yòng)生物(wù)药后被提升到更高水平。即在初始服用(yòng)药物(wù)后的任何时间内,ADA的滴度以科(kē)學(xué)合理(lǐ)的倍数(如4倍或9倍)超出基線(xiàn)滴度。


    •ADA流行率(prevalence:):所有(yǒu)在任何时间点具有(yǒu)药物(wù)反应抗體(tǐ)(包括预先存在的抗體(tǐ))的受试者与可(kě)以评估的人群的比值。此术语与 ADA 发生率不同(见下文(wén))。


    •ADA发生率(incidence):在研究期间发现有(yǒu)血清转化或增强其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治疗-出现ADA”的同义词,ADA发生率為(wèi)治疗引起的和因治疗增强了的ADA阳性受试者的总和与可(kě)以评估的人群的比值。术语“ADA比率(rate)”不应用(yòng)于代表ADA发生率,因為(wèi)“rate”通常意味着一个测量单位随时间的变化,而"发生率"是测量单位与相关单位总群體(tǐ)的比值。此术语与 ADA 流行率不同(见上文(wén))。


    •滴度(titer):样本中ADA水平的准定量表达。通过采用(yòng)基于连续倍比稀释的测试方法,滴度被定义為(wèi)样品(包括MRD,最低稀释度)产生阳性结果(即高于预定的“切点”值的结果)的最高稀释倍数的倒数,例如,稀释1/100=滴度為(wèi)100。滴度也可(kě)以在用(yòng)对数转换后呈现。或者在切点值处,通过从稀释曲線(xiàn)插入值,来推导滴度。

临床免疫原性的分(fēn)析与报告

    与预定的临床研究策略(如:在关键临床研究中设定的剂量)相关的综合性的免疫原性分(fēn)析策略和计划对于阐明免疫原性数据的临床相关性至关重要。



     应当使用(yòng)灵敏和验证过的分(fēn)析方法对ADA进行测试,并采用(yòng)适当的策略来阐明免疫原性。在检测到ADA之后,特别是在后期临床研究中,需要评估ADA反应的强度(滴度)与其體(tǐ)外的中和能(néng)力。ADA的其他(tā)特征,如免疫球蛋白亚型(subclass)或等型(isotype)的测定、域映射(domain-mapping)、相对结合亲和力、与内源性蛋白质的交叉反应性或ADA的补體(tǐ)激活能(néng)力,也可(kě)能(néng)需要评估,但这往往取决于对特定产品、特定临床适应症或某些基于风险评估的需要。


    还可(kě)以根据动力學(xué)特性进一步描述ADA的属性,即药物(wù)暴露后,什么时候这些抗體(tǐ)最早出现(ADA的发生,onset)以及持续多(duō)長(cháng)时间(ADA的持续时间,duration)。ADA的任何上述属性和动力學(xué)特征都可(kě)能(néng)与其临床效果相关。因此,临床研究的ADA结果可(kě)以表述為(wèi):(a)ADA免疫反应的特征;(b)ADA与药代动力學(xué)(PK)的关系,以及药效动力學(xué)(PD)生物(wù)标志(zhì)物(wù)的关系;(c)ADA与所测试药物(wù)的临床安全性和有(yǒu)效性的关系。


    ADA的临床后果可(kě)能(néng)从没有(yǒu)明显临床效果到疗效缺失(初级治疗失败)、疗效损失(次级治疗失败)或因生物(wù)药物(wù)暴露量改变而药效增强、药物(wù)不良反应(与给药有(yǒu)关的全身或部位反应),以及严重的药物(wù)不良反应(过敏和与内源性分(fēn)子的交叉反应和中和相关的独特的临床问题)。因此,详细考察ADA或其属性与各种临床后遗症之间的任何关联就变得非常重要。


    一方面,清除性ADA的免疫反应(对PK的影响明显)和非清除但是中和性的ADA响应(如低滴度的NAb对PD的明显影响)可(kě)能(néng)会对临床疗效产生负面影响,但另一方面,ADA的存在并不一定排除ADA阳性患者使用(yòng)该药物(wù),因為(wèi)临床药效最终取决于ADA对PK和PD的影响程度。因此,ADA与PK/PD的关系是一个重要的附加考虑因素,但并不一定就会导致临床上的不良后果。


 
特别声明
    本文(wén)如有(yǒu)疏漏和误读相关指南和数据的地方,请读者评论和指正。所有(yǒu)引用(yòng)的原始信息和资料均来自已经发表學(xué)术期刊、官方网络报道等公开渠道,不涉及任何保密信息。参考文(wén)献的选择考虑到多(duō)样化但也不可(kě)能(néng)完备。欢迎读者提供有(yǒu)价值的文(wén)献及其评估。
 
参 考 文(wén) 献

1. Guidance for industry: immunogenicityassessment for therapeutic protein products. In: U.S. Department of Health andHuman Services (DHHS), Food and Drug Administration (FDA), Center for DrugEvaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research(CBER).http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM338856.pdf2013.Accessed 18 Mar 2014.
2. Shankar G, et al. Assessment andreporting of the clinical immunogenicity of therapeutic proteins and peptides –harmonized terminology and tactical recommendations. AAPS J. 16(4), 658–673(2014).
 
3. Mire-Sluis AR, et al.immunoassays used in the detection ofhost antibodies against biotechnology products. J. Immunol. Methods 289, 1–16 (2004).
 
4. Shankar G, et al. Recommendations forthe validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnologyproducts. J. Pharm. Biomed. Anal. 48(5), 1267–81 (2008).
 
5. Smith HW, Moxness M, Marsden R. Summaryof confirmation cut point discussions. AAPS J. 13(2), 227–229 (2011).
 
6. Swanson JS, Chirmule N. Assessingspecificity for immunogenicity assays. Bioanalysis 1(3), 611–7 (2009).
 
7. Schellekens H. Bioequivalence and theimmunogenicity of biopharmaceuticals. Nat Rev Drug Discov. 2002;1(6):457–62. 
 
8. Kuus-Reichel K, et al. Willimmunogenicity limit the use, efficacy, and future development of therapeuticmonoclonal antibodies? Clin Diagn Lab Immunol. 1994;1(4):365–72.
 
9. Koren E, Zuckerman LA, Mire-Sluis AR.Immune responses to therapeutic proteins in humans—clinical significance,assessment and prediction. Curr Pharm Biotechnol. 2002;3(4):349–60.
 
10. Schellekens H, Casadevall N.Immunogenicity of recombinant human proteins: causes and consequences. JNeurol. 2004;251 Suppl 2:II4–9. doi:10.1007/s00415-004-1202-9.
 
11. Wolbink GJ, Aarden LA, Dijkmans BA.Dealing with immunogenicity of biologicals: assessment and clinical relevance.Curr Opin Rheumatol. 2009;21(3):211–5.
 
12. Yanai H, Hanauer SB. Assessing responseand loss of response to biological therapies in IBD. Am J Gastroenterol. 2011;106(4):685–98.
 
13. Casadevall N, et al. Pure red-cellaplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinanterythropoietin. N Engl J Med. 2002;346(7):469–75. 
 
14. Macdougall IC. Antibody-mediated purered cell aplasia (PRCA): epidemiology, immunogenicity and risks. Nephrol DialTransplant. 2005;20 Suppl 4:iv9–iv15.
 
15. Schellekens H. Immunogenicity oftherapeutic proteins: clinical implications and future prospects. Clin Ther.2002;24(11):1720–40. 
 
16. Shankar G, Pendley C, Stein KE. Arisk-based bioanalytical strategy for the assessment of antibody immuneresponses against biological drugs. Nat Biotechnol. 2007;25(5):555–561.
 
17. Koren E, Smith HW, Shores E, Shankar G,Finco-Kent D, Rup B, et al. Recommendations on risk-based strategies fordetection and characterization of antibodies against biotechnology products. JImmunol Methods. 2008;333(1–2):1–9.
 
18. Ponce R, et al. Immunogenicity ofbiologically-derived therapeutics: assessment and interpretation of nonclinicalsafety studies. Regul Toxicol Pharmacol. 2009;54(2):164–182.
 
19. Jahn EM, Schneider CK. How tosystematically evaluate immunogenicity of therapeutic proteins—regulatoryconsiderations. New Biotechnol. 2009;25(5):280–286.
 
20. Shankar G, Devanarayan V, Amaravadi L,Barrett YC, Bowsher R, Finco-Kent D, et al. Recommendations for the validationof immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products.J Pharm Biomed Anal. 2008;48(5):1267–1281.
 
21. Buttel IC, et al. Taking immunogenicityassessment of therapeutic proteins to the next level. Biologicals.2011;39(2):100–109. 
 
22. Wang YM, Fang L, Zhou L, Wang J, Ahn HY.A survey of applications of biological products for drug interference ofimmunogenicity assays. Pharm Res. 2012;29(12):3384–3392.
 
23. Male C, et al. Predictive value ofpersistent versus transient antiphospholipid antibody subtypes for the risk ofthrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Blood. 2005;106(13):4152–4158.
 
24. Chirmule N, Jawa V, Meibohm B.Immunogenicity to therapeutic proteins: impact on PK/PD and efficacy. AAPSJ.2012;14(2):296–302.
 
 
关于博济医药 临床研究服務(wù):
 
博济医药拥有(yǒu)一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍,可(kě)提供包括医學(xué)、项目管理(lǐ)、监查、稽查、数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、生物(wù)样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年,博济医药服務(wù)的客户超1000家,完成800多(duō)项临床试验项目,助力客户获得新(xīn)药证书60多(duō)项、生产批件超过80项。在有(yǒu)丰富的临床试验服務(wù)经验,服務(wù)项目涵盖临床研究各个领域,在肿瘤、肝病、消化等创新(xīn)药领域拥有(yǒu)独特的临床服務(wù)體(tǐ)系。
 
 
博济医药在全國(guó)设有(yǒu)40多(duō)个临床监查网点,与全國(guó)近600个临床试验机构展开合作,并运用(yòng)ORACLE OC/RDC及CTMS系统,控制临床数据采集的及时性、管理(lǐ)临床试验过程的规范性。














 




































 


  • 電(diàn)话:020-38473208
  • 地址:临床中心:广州市天河區(qū)华观路1933 号万科(kē)云广场A栋7楼 / 实验室地址:广州市黄埔區(qū)南翔一路62号
  • 互联网药品信息服務(wù)资格证书
Copyright © 博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司 All Rights Reserved (粤)—非经营性—2020-0084
Powered by vancheer
Copyright © 博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司 All Rights Reserved (粤)—非经营性—2020-0084
Powered by vancheer