药物(wù)相互作用(yòng)（DDI，即Drug-Drug Interaction）是指一种药物(wù)的效应受到另一种药物(wù)、食物(wù)或者环境的影响而发生改变的现象。在临床工作中，通常指一种药物(wù)的药代动力學(xué)或药效动力學(xué)被另一种药物(wù)改变。
例如巴比妥类药物(wù)、雷尼替丁和西咪替丁等可(kě)使奥硝唑加速消除而降效，并且还影响身體(tǐ)的凝血功能(néng)。临床上常见的药物(wù)相互作用(yòng)例子还有(yǒu)很(hěn)多(duō)，稍有(yǒu)疏漏就将改变药物(wù)的药理(lǐ)效应或毒副作用(yòng)，对患者本身造成一定的安全隐患。
对于药物(wù)研发而言，有(yǒu)哪些途径可(kě)以减少DDI的发生？DDI临床研究的要点又(yòu)是什么？其中哪些要点是值得我们去特别关注和思考的呢(ne)？
日前，博济医药董事、副总经理(lǐ)、首席医學(xué)官朱泉作客“博济研语”直播间，以《新(xīn)药开发中的DDI研究》為(wèi)题，带领广大网友从DDI研究的背景意义出发，通过理(lǐ)论和实例讲述新(xīn)药开发中DDI研究的定义、體(tǐ)外和临床研究的研究要求和研究要点，并同广大网友分(fēn)享DDI研究中的特殊考虑、法律法规的相关要求和尺度等。
直播伊始，朱泉就向广大网友介绍了DDI研究在新(xīn)药开发中不可(kě)或缺的重要地位。“DDI研究贯穿了整个新(xīn)药研发的各个环节，其重要性不言而喻。”
在朱泉看来，早年的新(xīn)药研发比较简单，对DDI的重视程度也不够。“早年的创新(xīn)药研究，对药物(wù)之间相互作用(yòng)的研究这一过程重视程度不够，甚至出现了药品在上市后被撤回的情况。
随后，朱泉援引“盐酸米贝拉地尔”案例，说明了通过DDI研究来保证药物(wù)的安全性和合理(lǐ)用(yòng)药的重要性。
“盐酸米贝拉地尔这款药半衰期長(cháng),且患者服用(yòng)后副性肌力作用(yòng)弱，下肢浮肿较轻，单从药效上看是一款难得的好药。但由于其口服几乎完全代謝(xiè)，通过酯酶催化水解和细胞色素CYP3A4介导氧化两大路径代謝(xiè)，但药物(wù)本身又(yòu)强抑制CYP3A4代謝(xiè)途径，增加了母體(tǐ)化合物(wù)的生物(wù)利用(yòng)度和半衰期，导致了严重的药物(wù)相互作用(yòng)，上市不到一年就自愿撤市了。”
除了上述提及的严重药物(wù)相互作用(yòng)的评估外，DDI研究亦是药物(wù)开发设计的重要方法论。在直播中，朱泉特意列举了克力芝和阿莫西林/克拉维酸两个案例来说明基于DDI研究进行药物(wù)设计帮助药物(wù)提高疗效、降低安全性风险。
“我们应当把DDI研究作為(wèi)一种工具，去解决有(yǒu)关药物(wù)吸收、药物(wù)代謝(xiè)、药物(wù)分(fēn)布、药物(wù)排泄等过程的问题，把新(xīn)药的药动學(xué)特征、药效學(xué)和安全性评价结合在一起，去弄清楚整个新(xīn)药的作用(yòng)机制、作用(yòng)途径、代謝(xiè)途径、排泄途径、有(yǒu)效性和安全性问题的全过程，而不是单纯在临床上做几个联合用(yòng)药的药代动力學(xué)研究。”朱泉补充道。
在随后的直播中，朱泉对新(xīn)药开发中的DDI分(fēn)类做了详实的介绍。在他(tā)眼中，DDI大致可(kě)分(fēn)為(wèi)4类：药剂學(xué)相互作用(yòng)、药效學(xué)相互作用(yòng)、药动學(xué)相互作用(yòng)和其他(tā)类型的相互作用(yòng)，其中药动學(xué)是最重要的DDI研究领域。
药动學(xué)DDI研究涉及颇多(duō)内容，其中最主要的研究内容是：药物(wù)代謝(xiè)酶介导的药物(wù)相互作用(yòng)、转运體(tǐ)介导的药物(wù)相互作用(yòng)。朱泉对这一部分(fēn)涉及到的代謝(xiè)酶和转运體(tǐ)以及體(tǐ)外评估做了专门的介绍。
“通过體(tǐ)外评估，我们可(kě)以判断药物(wù)是通过哪些酶去代謝(xiè)的，该药物(wù)会抑制或诱导了哪些酶，借此也可(kě)以弄清楚该药物(wù)在人體(tǐ)内的代謝(xiè)途径。除此之外，我们还可(kě)以借助酶在人种间或者个體(tǐ)间的差异来判断在不同人身上该药物(wù)所起的作用(yòng)可(kě)能(néng)是更强或是更弱，是否需注意特殊用(yòng)药等问题。”
紧接着，朱泉对临床中的DDI研究方法也展开了介绍，主要分(fēn)為(wèi)基于指针药物(wù)的DDI研究、基于临床合并用(yòng)药的DDI研究、基于模型的DDI研究这三种。
基于指针药物(wù)的DDI研究
与指针药物(wù)合并使用(yòng)，通过药动學(xué)改变，获得代謝(xiè)酶或转运體(tǐ)与在研药物(wù)的相互作用(yòng)特征；
基于临床合并用(yòng)药的DDI研究
对于并非常见代謝(xiè)酶或转运體(tǐ)介导，但临床治疗常常需要联合使用(yòng)的药物(wù)，需评价药动學(xué)及及可(kě)能(néng)的药效學(xué)甚至安全性的相互影响。
基于模型的DDI研究
如生理(lǐ)药动學(xué)模型（PBPK）。先用(yòng)强抑制剂/诱导剂的临床DDI药动學(xué)数据充分(fēn)验证该PBPK模型，然后再用(yòng)验证后的PBPK模型预测中等或弱抑制剂/诱导剂的影响。
在谈到建模的作用(yòng)和意义时，朱泉如是说道，“建模可(kě)以预计到一些在临床试验中没有(yǒu)预估到的人群可(kě)能(néng)出现的问题，甚至对做种族间的、人种间的桥接，做年龄范围的扩大，做儿童用(yòng)药的推广，预测临床合并用(yòng)药会有(yǒu)什么结果等，都具有(yǒu)临床指导作用(yòng)。”
在直播的尾声，朱泉也对未来的药學(xué)研究发展给出了自己的展望。“随着科(kē)學(xué)技术的发展、研究手段的进步、建模以及模型推导方法的改进，基于定量药理(lǐ)學(xué)、基于模型的临床研究将是大势所趋，它将减少新(xīn)药研发过程中的投入和大幅减小(xiǎo)试验中的风险，提高新(xīn)药研究的效率，保证用(yòng)药的安全性。”
