日前，两款國(guó)产新(xīn)药出海折戟的消息引发了业界广泛关注。
在5.1假期，和黄医药和君实生物(wù)先后披露，已收到美國(guó)FDA关于旗下创新(xīn)药上市申请的回复信，对外公告中，美國(guó)FDA分(fēn)别驳回了君实PD-1特瑞普利单抗以及和黄医药索凡替尼的获批申请，前者被要求进行一项质控流程变更，后者被拒的理(lǐ)由则更“严峻”，FDA表示其“已有(yǒu)的临床数据不足以支持获批”。
中國(guó)本土药企今后再探“出海”路，应该怎么走？
“这个结果其实并不意外。其实在信达PD-1受挫的时候，单一國(guó)家临床数据的问题就引发了讨论。”博济医药子公司美國(guó)汉佛莱法规部高级副总裁高翼，具有(yǒu)丰富中美双报经验，他(tā)对索凡替尼项目的结果并不意外。
公开资料显示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，在2019年至2020年间，索凡替尼曾先后获得美國(guó)FDA授予孤儿药资格以及快速通道资格。现如今FDA给出的答(dá)复称目前基于两项成功的中國(guó)Ⅲ期试验以及一项美國(guó)桥接研究的数据包，尚不足以支持药品在美國(guó)获批。
“种族和地區(qū)医疗实践的差异是药物(wù)临床结果外推到另一个區(qū)域时的重点考量因素，特别是对于美國(guó)这种具有(yǒu)非常成熟的创新(xīn)药审评系统的國(guó)家，能(néng)否满足本土临床用(yòng)药需求是其考量新(xīn)药上市的重中之重。”
高翼表示，國(guó)药出海的國(guó)际多(duō)中心临床研究已是大势所趋。“虽然此次FDA也对君实的CMC部分(fēn)提出了额外要求，但并未质疑其临床数据。”
然而，这些都是摆在台面上显性功夫，此外还有(yǒu)很(hěn)多(duō)“功夫在诗外”的事情要去做。
“从信达到和记黄埔，我们可(kě)以看到FDA越来越关注临床试验入组患者的多(duō)样性，临床试验纳入的人群是否具有(yǒu)代表性，以及临床设计能(néng)否反映美國(guó)的医疗实践这些问题。通常FDA都要求申办方在III期临床之前递交临床多(duō)样性计划（Clinical Trial Diversity Plan），这就要求申报方在更早期进行MRCT的布局，并且更早更密切地和FDA保持有(yǒu)效的沟通。”高翼如是说。
事实上，我國(guó)创新(xīn)药不乏出海成功的样本。2019 年11月，百济神州研发的首个國(guó)产 BTK 抑制剂泽布替尼获美國(guó) FDA 批准上市，实现中國(guó)本土原研抗癌新(xīn)药出海“零的突破”，这一消息一度让医药圈為(wèi)之沸腾。两年后，2022年2月，传奇生物(wù)宣布其原创CAR-T产品在美获批的消息再度刷屏医药圈，消息公布后，传奇生物(wù)在纳斯达克的股价大涨超过12%。
公开资料显示，泽布替尼的首次获批基于两项临床试验的有(yǒu)效性数据，分(fēn)别為(wèi)中國(guó)开展的单臂Ⅱ期临床研究BGB-3111-206，以及在澳大利亚开展的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验BGB-3111-AU-003，值得注意的是，BGB-3111-206队列中复发难治套细胞淋巴瘤患者的完全缓解率数值达到59%，高于当时已上市的BTK抑制剂伊布替尼或阿卡替尼。支持传奇生物(wù)的CAR-T产品最终获批的则是一项1b/II期國(guó)际多(duō)中心试验，经临床多(duō)重治疗后的复发及难治性多(duō)发性骨髓瘤患者接受了CAR-T输注，最终结果显示，疾病总缓解率、完全缓解率分(fēn)别為(wèi)98%、83%。
然而，这种看似成功的前車(chē)之鉴，似乎并不被业界看作是他(tā)山(shān)之石。因為(wèi)泽布替尼所使用(yòng)的单臂临床研究方案，在上月FDA审评PI3K抑制剂中遭到了否定。
对此高翼也谈及了自己的看法。“FDA批准一款药物(wù)是基于对风险和收益的综合评判。RCT从来都是药物(wù)有(yǒu)效性的金标准，单臂临床和利用(yòng)替代终点的加速批准，本身结果就带有(yǒu)很(hěn)高的不确定性，最终还是要通过IV期临床验证这款药物(wù)能(néng)否给患者带来生存获益。从这里也可(kě)以看出Target Product Profile (TPP)的重要性，一款药物(wù)从一开始的差异化定位决定了后续的开发策略，真正解决临床需求的药物(wù)才能(néng)获得加速开发和批准的机会。”
高翼认為(wèi)，从单臂临床试验的焦虑其实指向了一个國(guó)药出海必须要正视的问题：是否具备产品综合价值差异化的创新(xīn)能(néng)力。
“这个能(néng)力验证对于國(guó)药出海的临床试验设计和最终结果要求很(hěn)高，在已有(yǒu)同类产品竞争的情况下，该药必须证明在有(yǒu)效性、安全性以及病人获益率上具有(yǒu)明显优势，对照组试验应首选当前美國(guó)的疾病标准疗法，有(yǒu)必要时应开展头对头试验。”
根据相关数据统计，目前至少有(yǒu)13款國(guó)产新(xīn)药向美國(guó)FDA提交了上市申请。在接下来的出海之旅中，百济神州及康方生物(wù)旗下的两款PD-1产品备受关注，两款PD-1上市申请已获受理(lǐ)，且根据百济神州公告，其PD-1产品上市申请结果预计会在今年7月11日公布。
排着队拿(ná)着“出海”号码牌的國(guó)产创新(xīn)药企们会迎来怎样的结局？未来的國(guó)药出海如何避免铩羽而归？对此高翼给出了自己的观点：
本文(wén)作者系博济医药宣传推广部部長(cháng)白洋
博济医药“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(原料、制剂)、药物(wù)评价（药效學(xué)、毒理(lǐ)學(xué)）、小(xiǎo)分(fēn)子创新(xīn)药一體(tǐ)化服務(wù)、临床研究、中美双报（注册服務(wù)）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新(xīn)药研发各个阶段。
