2020年10月21日，美國(guó)司法部向普渡制药（Purdue Pharma）开出一张高达83亿美元的天价罚单。
尽管普渡制药在业界并不知名，但被美國(guó)28个州联合起诉、身负 1600多(duō)件官司的它却一直是FBI的“常客”。
普渡制药
图源：Wikipedia
如今，普渡制药终于迎来了自己的终局：公司宣布破产，承认三项重罪（包括共谋欺诈美國(guó)罪、违反《联邦食品、药品和化妆品法案》罪、共谋违反联邦反回扣法罪），并认罚约合人民(mín)币550亿的巨额赔偿金。
然而，在这场置普渡制药于死地的风波背后，并不是什么惊天动地的大事件，源头仅是一颗不起眼的小(xiǎo)药片。
普渡制药的发迹史，要追溯到上世纪50年代。
彼时，有(yǒu)三个年轻人怀着雄心壮志(zhì)来到了位于康涅狄格州郊外的小(xiǎo)型制药公司，他(tā)们盘下了这家小(xiǎo)公司，把它当作了梦开始的地方。
这三个年轻人，便是日后美國(guó)最富有(yǒu)家族榜单上的常客，萨克勒（Sackler）家族的三兄弟(dì)。
萨克勒家族三兄弟(dì)
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通过近20年的苦心钻研，萨克勒三兄弟(dì)先是研发出了一款名為(wèi)美施康定（MS Contin）的止痛药。MS 是硫酸化吗啡的缩写，Contin 则指的是普渡独家研制的一种缓释配方，它可(kě)以让药片里的高剂量吗啡缓慢地被身體(tǐ)吸收，延長(cháng)药效。
不同剂量的美施康定
图源：Drugs.com
美施康定主要被推广用(yòng)于癌症止痛，上市后在欧美等國(guó)取得了巨大的成功，成為(wèi)了普渡制药的主打产品。
但到了1990年，风头正盛的美施康定面临专利即将过期，為(wèi)了能(néng)够继续保持高增長(cháng)收益，萨克勒三兄弟(dì)决定利用(yòng)羟考酮简单的合成技术和低廉的成本，实施“旧衣换新(xīn)装”。
他(tā)们将美施康定中的缓释专利Contin部分(fēn)保留，再将硫酸化吗啡换成羟考酮，于是，普渡制药真正的“明星产品”——口服缓释型羟考酮，奥施康定（OxyContin）就此诞生。
而奥施康定正是前文(wén)所指的那颗不起眼的小(xiǎo)药片。
羟考酮分(fēn)子式
在决定采取羟考酮 + Contin的配方后，普渡投入了超过4000 万美元研发费用(yòng)进行临床试验。
图源：Drugs.com
首批使用(yòng)奥施康定的病人是1989年在波多(duō)黎各两家医院接受腹部和妇科(kē)手术后康复的妇女。在这项由普渡制药设计、监督、并出资的临床研究中，90名女性被给予单剂量的药物(wù)，而其他(tā)病人则被给予短效止痛药或安慰剂。
这项研究的结果给了人们希望：奥施康定比短效止痛药安全、缓解疼痛、持续时间更長(cháng)。
然而，根据FDA对这项研究的分(fēn)析，超过三分(fēn)之一的女性在用(yòng)药后不到八小(xiǎo)时就开始抱怨疼痛，大约一半的女性12小(xiǎo)时后到下一剂量前需要服用(yòng)更多(duō)的止痛药。
而另外一项临床试验也显示，15名慢性疼痛患者中有(yǒu)8人需要改為(wèi)8小(xiǎo)时给药，因為(wèi)每天服药两次并不能(néng)充分(fēn)的缓解疼痛。
这也就意味着，虽然奥施康定的止痛效果是肯定的，止痛持续时间也确实变長(cháng)了，但是，还遠(yuǎn)遠(yuǎn)没有(yǒu)人们希望的那样長(cháng)。
尽管如此，普渡制药还是以这些试验為(wèi)依据，向FDA提出专利和上市申请，并将奥施康定描述為(wèi)一种医學(xué)上的突破，「大约 90% 的患者可(kě)以止痛 12 小(xiǎo)时」。
或许是研究的缺陷，或许是有(yǒu)意的忽视，1995年12月，FDA竟然批准了奥施康定上市。
1995年，美國(guó)疼痛學(xué)会的主席詹姆斯 · 坎贝尔（Dr. James Campbell）开创了一个全新(xīn)的理(lǐ)论：疼痛是第五种生命體(tǐ)征。他(tā)认為(wèi)，提高医疗质量就意味着我们需要评估并治疗疼痛，应该像监测心率和血压一样理(lǐ)所当然地控制疼痛。
《纽约时报》曾在关于奥施康定的专题报道中指出，奥施康定之所以在当年能(néng)够顺利获得 FDA 批准，正是因為(wèi)普渡乘上了一阵席卷西方医學(xué)界的狂风：第五生命體(tǐ)征——疼痛。
几种常见的疼痛量表
图源：Healthline
这一背景使得奥施康定几乎一出生就含着“金汤匙”。
在FDA审批通过奥施康定说明书的警告栏里出现了这样一句话：“奥施康定药片所提供的延迟吸收机制，被认為(wèi)能(néng)减少药物(wù)滥用(yòng)的风险。”
在此之前，类似陈述从未出现在麻醉类管制药品的说明书中。FDA没有(yǒu)要求普渡对此提供任何支持数据和研究报告，就批准了这个不同寻常的标示。
当年FDA审批奥施康定申请书的主管柯蒂斯·莱特（Curtis Wright)，在2017年接受《绅士》杂志(zhì)采访时说，那时人们普遍相信，缓释配方本身就具有(yǒu)较小(xiǎo)的滥用(yòng)可(kě)能(néng)，而防止滥用(yòng)的措施必须与确保慢性痛症得到缓解相平衡。
支持这个说法的，只有(yǒu)普渡和阿片药物(wù)支持者的一个理(lǐ)论：缓释剂型可(kě)以让药物(wù)在较長(cháng)时间里维持平稳的體(tǐ)内浓度，因此可(kě)大大降低“即释型羟考酮”因浓度在體(tǐ)内剧烈波动而导致上瘾的危险。况且缓释药物(wù)见效慢，被用(yòng)来满足毒瘾的可(kě)能(néng)很(hěn)小(xiǎo)。
是年 12 月，奥施康定通过审批，正式问世。同时，FDA 批准奥施康定的使用(yòng)范围不再局限于癌症患者，而是扩大到几乎所有(yǒu)慢性病疼痛，包括关节炎和背部疼痛。
一经FDA允许奥施康定上市，普渡便掀起了一场疯狂的营销。為(wèi)了尽快提高大众的熟知度，他(tā)们“巧妙”地透露着非常具有(yǒu)诱惑力的信息：服用(yòng)一次，将能(néng)够维持長(cháng)达12个小(xiǎo)时的止痛效果。
这足足比市面上其它同类药的效果高出两倍之多(duō)。而其他(tā)的一般每天服用(yòng)4-6次，病人半夜还会被痛醒起来吃药。
奥施康定宣传册
图源：YouTube 视频截图
除了直击用(yòng)户痛点的广告外，产品要想卖得好，还得从有(yǒu)权利开出这款新(xīn)药的医生身上下手。
普渡的医药代表队伍从1996年的318人增至2000年的671人，最高时曾超过1000人。他(tā)们带着印着产品商(shāng)标的各种小(xiǎo)礼品和宣传光碟，穿梭于各大医院和诊所，向医生们介绍这个“突破性新(xīn)药”，一个可(kě)以用(yòng)来缓解几乎任何疼痛的药物(wù)：不单是癌症和术后疼痛，腰痛、关节痛、牙痛、头痛、纤维性肌肉痛、还有(yǒu)各种内外伤痛等，只要是持续好几天的，奥施康定都是最佳选择。
而对于医生来说，适应多(duō)种病症、長(cháng)时间缓释意味着可(kě)以少开不少处方，也更容易进行患者管理(lǐ)。
短短五年时间，普渡在佛罗里达州、亚利桑那州和加利福尼亚州等度假胜地举办了 40 多(duō)次疼痛管理(lǐ)讲座。这些讲座上，不单有(yǒu)普渡赞助的专家来推广疼痛治疗研究，还有(yǒu)晚宴、温泉、高尔夫等消遣和享受，并全部由公司买单。
普渡公司给医生的礼品
图源：Nytimes
据统计，有(yǒu)超过 5000 名医生、药剂师和护士参加了这些免费的座谈会。有(yǒu)分(fēn)析显示，这些医生和没参加讲座的医生相比，会多(duō)开出两倍以上的奥施康定处方。
就这样，奥施康定的营销在所有(yǒu)阿片类药物(wù)里名列前茅。1996 年当年，普渡就提前四个月完成了全年的销售额，2008 年后销售额稳定在 20 亿美元之上，巅峰的 2010 年则超过 30 亿美元。
奥施康定上市后销售额猛增
图源：Latimes
普渡背后的萨克勒家族更是赚得盆满钵满。直到现在，净资产超 140 亿美元的萨克勒家族仍名列美國(guó)最富有(yǒu)家族排行榜，他(tā)们也是榜单中唯一一个以医药发家的家族。
但萨克勒家族的造富神话，对于普通人来说，或许是一场噩梦。
巨大的商(shāng)业成功背后却有(yǒu)着一系列可(kě)怕的隐患：自从该药问世以来，公司陆续收到了不少医生的投诉，称止痛效果达不到12个小(xiǎo)时。普渡公司却对此视而不见，一直坚持12小(xiǎo)时止痛效果的营销宣传。
眼看纸包不住火，他(tā)们开始通过各种手段鼓励医生在开药时，不断加大单次服用(yòng)剂量。这样做是為(wèi)了尽量不要让病人们增加服药次数，维持12小(xiǎo)时止痛效果。对于很(hěn)多(duō)病人来说，“奥施康定”止痛效果根本不能(néng)达到12小(xiǎo)时。实际情况是仅仅在6-8小(xiǎo)时就失去了止痛效果，而加大剂量的方式对患者来说无疑是危险的，甚至是致命的。
与其他(tā)阿片类药物(wù)类似，过量服用(yòng)奥施康定的患者也不可(kě)避免地出现了恐怖的戒断反应。一旦没有(yǒu)服用(yòng)奥施康定则全身剧烈疼痛、并伴随着恶心、焦虑、暴躁、失眠，甚至昏迷、失去意识等等症状。这样一来，许多(duō)患者一旦离开药物(wù)便活不下去了，疼痛难忍时只能(néng)不断地加大药物(wù)的剂量。
就这样，奥施康定的滥用(yòng)和上瘾逐渐滋生，一发不可(kě)收拾。原本奥施康定是必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨，否则会导致里面羟考酮的快速释放与潜在致死量的吸收。可(kě)偏偏一些不法分(fēn)子却发现只要将止痛药磨碎，通过鼻子吸入或注射，会找到吸毒的快感。
由于当时在美國(guó)的许多(duō)乡村，麻醉品的使用(yòng)不需要特殊处方，凭普通处方便可(kě)在外直接購(gòu)买。如此松懈的管理(lǐ)，也致使奥施康定被当作毒品替代品在一些瘾君子中使用(yòng)。
到2000年，美國(guó)的乡村地區(qū)关于吸食奥施康定而导致的犯罪行為(wèi)数量开始暴涨。正因如此，奥施康定还获得了“乡村海洛因”的专属称号。据统计，在将近20多(duō)年来，超过7百万美國(guó)人滥用(yòng)“奥施康定”。其中，超过一半的長(cháng)期服用(yòng)“奥施康定”的病人所服用(yòng)的剂量，都是危险的高剂量。
自1999年以来，超过20万人死于过量服用(yòng)“奥施康定”和其它类似止痛药。过量服用(yòng)奥施康定者会突然失去意识昏迷，普渡也因此被不断告上了法庭，不只诉讼缠身还成為(wèi)了千夫所指。
奥施康定成為(wèi)「乡村海洛因」
图源：YouTube 视频截图
2001 年，FDA 对奥施康定作出「黑框警告」，这是 FDA 对处方药最严重的警告，意味着奥施康定存在严重甚至危及生命的风险。
2007 年，弗吉尼亚州检察官首次起诉普渡制药，认為(wèi)它在推广奥施康定时，使用(yòng)了错误的标语，意指奥施康定成瘾性低于其他(tā)止痛药；同时引导培训销售代表，在阿片类药物(wù)风险问题上误导医生。
普渡制药承认了以上指控，并支付 6.3 亿美元罚金。随后，针对普渡的诉讼一个接一个出现，受害人及家属、公益组织、联邦政府……截至今年，已累计超过 1600 起。
痛定思痛的美國(guó)开始作出改变。
2019 年，普渡制药宣布破产，但以奥施康定為(wèi)代表的阿片类药物(wù)滥用(yòng)，早已演变成美國(guó)历史上「最严重的公共卫生危机」。
回顾整个事件，我们似乎很(hěn)难找出明确的「凶手」。无论是萨克勒家族、普渡制药、FDA、美國(guó)疼痛學(xué)会，都并非那个唯一的始作俑者。
美國(guó)的阿片危机就像一场流行病，有(yǒu)着独特的自然历史。卫生保健系统、监管制度、文(wén)化和社会经济……在一些机遇和巧合下，它们被时代裹挟着前进，共同造就了这场悲剧。
悲剧的结果，最终由人民(mín)买单。
那么，贯穿始终的奥施康定，它的诞生注定是错误的吗？
奥施康定
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事实上，羟考酮自 1917 年首次应用(yòng)于临床至今，已有(yǒu)拥有(yǒu)近百年历史，是一种早已十分(fēn)成熟的镇痛成分(fēn)。而羟考酮衍生出的镇痛类药物(wù)，至今还在被临床广泛应用(yòng)于癌痛的治疗。
疼痛是否该被作為(wèi)「第五种生命體(tǐ)征」？医學(xué)界至今仍有(yǒu)争论。反对的声音认為(wèi)，疼痛只是一种信号，过度治疗很(hěn)有(yǒu)可(kě)能(néng)带来药物(wù)滥用(yòng)的风险；但不可(kě)否认的是，随着镇痛药物(wù)的更新(xīn)和发展，临床医學(xué)仍在不断探索针对肿瘤等绝症的姑息治疗方案。
奥施康定并没有(yǒu)错，错的是滥用(yòng)药物(wù)的人。
在宣布破产后，萨克勒家族被查出曾向海外转移百亿资产，而宣布破产的普渡制药也早已改头换面，在亚洲、南美、非洲粉墨登场，试图以同样的方式续写自己的「销售神话」……
為(wèi)抚慰疼痛而诞生的药物(wù)，绝不能(néng)再成為(wèi)另一场悲剧的导火線(xiàn)。
本文(wén)部分(fēn)内容来自于丁香园、纽约时报、洛杉矶时报、北美留學(xué)生日报
