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不可(kě)忽视！新(xīn)冠肺炎伴发不同程度肝脏损伤！
作者：高文(wén) 时间：2020-02-28 来源：博济医药

2019年底以来的新(xīn)型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情引发了世界各國(guó)政府和科(kē)學(xué)家的强烈关注，其中COVID-19临床基础研究已经成為(wèi)國(guó)际医學(xué)界的一项最紧迫和重大的课题。越来越多(duō)数据和证据表明，新(xīn)型冠状病毒（2019-nCoV）不仅仅靶向并感染肺部，它还可(kě)能(néng)直接或者间接损伤多(duō)器官，导致多(duō)器官功能(néng)障碍。


博济医药创新(xīn)药研发服務(wù)中心副研究员高文(wén)博士收集和汇总了最新(xīn)发表的文(wén)献，為(wèi)大家分(fēn)享了2019-nCoV对人體(tǐ)肝脏损伤这一主题。






COVID-19患者肝功能(néng)异常


自2019年12月以来，中國(guó)、日本、韩國(guó)、意大利、伊朗等國(guó)家相继爆发了新(xīn)型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情。截至2月27日，全球累计确诊COVID-19患者已超过80000例，累计死亡人数逼近3000人。


一项关于COVID-19的流行病學(xué)和临床特征研究统计了武汉金银潭医院的99名患者的数据，43例出现不同程度的肝功能(néng)异常。ALT或AST均高于正常范围，其中1例表现為(wèi)严重肝损伤（ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L）[1]。


另一项305例病人研究发现，有(yǒu)25%和31.9%的患者分(fēn)别表现出ALT、AST水平异常，2%的患者出现胆红素水平升高，1例患者ALT（385 U/L）、AST（588 U/L）显著升高，同时发现这例ALP、GGT也显著升高[2]。


钟南山(shān)院士团队发表的1099例确诊病例的临床数据研究也发现ALT、AST异常升高，比率分(fēn)别為(wèi)22.2%和21.3%，总胆红素升高的比率為(wèi)10.5%，重症患者肝酶升高更显著[3]。


另一个研究团队对52例COVID-19危重患者的病情进展和结局的研究发现，大部分(fēn)患者存在多(duō)器官功能(néng)损害，其中肝功能(néng)障碍15例（29%），然而这些患者在确诊前并无或未诊断慢性肝病病史[4]。

全球首例COVID-19病理(lǐ)解剖报告称COVID-19的病理(lǐ)特征与SARS和MERS冠状病毒感染的病理(lǐ)特征非常相似，COVID-19患者的肝活检病理(lǐ)标本显示中度微血管脂肪变性以及轻度的肝小(xiǎo)叶汇管區(qū)活动性炎症[5]。越来越多(duō)证据表明COVID-9伴发不同阶段和不同程度肝脏损伤。




2019-nCoV肝脏损伤相关机制探讨


肺部是2019-nCoV最明确最直接的靶器官，但肝脏是否会被2019-nCoV感染直接导致肝脏损伤是目前关注点之一。

复旦大學(xué)附属中山(shān)医院院長(cháng)、中科(kē)院院士樊嘉的团队在研究中发现肝脏胆管细胞群ACE2表达水平与肺泡2型细胞相当，较肝细胞ACE2表达水平高20倍[16]。由于胆管细胞在肝再生和免疫反应中起关键作用(yòng)，因此胆管细胞的感染而不是肝细胞可(kě)能(néng)是引发肝脏损伤的原因。

但近期有(yǒu)实验室通过小(xiǎo)鼠半肝切除急性肝损伤模型证实肝损伤后肝细胞ACE2的确上调表达，作者因此假设新(xīn)生的肝细胞携带血窦侧表达的ACE2，从而表现出对2019-nCoV病毒易感性[17]。但确定肝脏是2019-nCOV的靶器官还需要更多(duō)的证据。

许多(duō)學(xué)者探讨了细胞因子风暴综合征（cytokine storm syndrome，CSS）和药物(wù)性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury ，DILI）导致COVID-19患者肝酶的升高。CSS临床表现包括肝脏肿大以及血清转氨酶和胆红素升高，目前被认為(wèi)是轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是危重死亡的一个原因[18]。








促炎细胞因子如TNF、IL-18可(kě)导致肝脏、肌肉、心脏和肾脏等多(duō)器官损伤，由肺炎引起的全身性炎症反应与病毒诱导的细胞毒性作用(yòng)协同作用(yòng)也可(kě)能(néng)是COVID-19引起肝损伤的因素之一[19]。

ACE2在小(xiǎo)肠、十二指肠、结肠有(yǒu)表达，因此肠道系统也可(kě)能(néng)是2019-nCoV的靶器官。COVID-19以腹泻、呕吐作為(wèi)首发症状的很(hěn)少见[3]，但79.1%（159/201）的患者会在起病后1~10天开始出现消化道症状[2]。另一项社區(qū)获得性病例分(fēn)析报道39.6%（55/139）的患者在起病后6~11内表现出胃肠道症状[20]。

消化道症状部分(fēn)反映了肠道菌群紊乱，与其相关内毒素血症、高氨血症等更有(yǒu)可(kě)能(néng)与患者血清转氨酶增高、肝脏损伤有(yǒu)关[21]，同时极有(yǒu)可(kě)能(néng)导致原有(yǒu)肝脏疾病的进一步恶化。

不少专家认為(wèi)，2019-nCoV肝损伤发病机理(lǐ)与SARS肝损伤有(yǒu)一定相似性。2003年SARS疫情期间，患者的肝酶异常也很(hěn)常见。ALT升高出现较早恢复慢并呈自限性，AST仅有(yǒu)轻微升高且也很(hěn)快恢复正常[6]，只有(yǒu)少数SARS病人恢复后肝功能(néng)仍不正常[7]。

SARS患者的肝脏大體(tǐ)解剖会发现肝脏不同程度的增大，轻度脂肪变性；病理(lǐ)发现肝窦内皮细胞轻度增殖，線(xiàn)粒體(tǐ)肿胀及空泡化，Kupffer细胞明显增生，肝脏轻中度淋巴细胞浸润，并且出现肝窦内血小(xiǎo)板、粒细胞与Kupffer细胞及肝窦内皮黏附现象[8, 9]。值得注意的是，3例SARS患者肝组织的冠状病毒RT-PCR检测均呈阳性[8]。

此外，國(guó)内的6例SARS死亡病例的肝脏超微病理(lǐ)研究中，在肝细胞、Kupffer细胞等肝脏结构中均发现冠状病毒样颗粒[9]。这些结果直接证明SARSr-CoV直接感染肝脏可(kě)能(néng)是导致肝损伤的重要因素之一。




由于SARSr-CoV感染引起的免疫应答(dá)在肺炎以及急性肺损伤中起着至关重要的作用(yòng)[10]，肝功能(néng)障碍与肺炎的严重程度之间存在相关性，因此免疫损伤也被认為(wèi)是SARS肝功能(néng)障碍的原因之一[11]。低氧血症以及血管内皮损伤等因素可(kě)能(néng)影响肝脏供血，会导致肝细胞坏死[12]。此外，SARS患者多(duō)伴有(yǒu)代謝(xiè)性酸中毒、糖代謝(xiè)异常和内毒素等，也可(kě)能(néng)影响肝脏功能(néng)[13]。这些研究成果对于COVID-19导致肝功能(néng)异常的研究可(kě)能(néng)有(yǒu)重要参考意义。


2019-nCoV肝损伤的
國(guó)家权威机构举措


此前，國(guó)家卫健委发布的试行第五版《新(xīn)型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中已明确提出新(xīn)冠肺炎患者会出现肝酶异常现象[14]，也有(yǒu)专家呼吁在COVID-19临床评估中应持续肝功能(néng)监测。

在试行第六版《诊疗方案》中，虽然仍建议试用(yòng)α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林作為(wèi)抗病毒治疗方法，但同时也明确指出洛匹那韦/利托那韦相关的肝功能(néng)损害问题[15]，肝功能(néng)异常者应慎用(yòng)利巴韦林。临床医生在患者治疗期间以及治愈后非常关注肝功能(néng)的异常及恢复情况，同时对于具有(yǒu)肝脏基础疾病（病毒性肝炎、脂肪性肝病等）的患者应谨慎用(yòng)药。



小(xiǎo)结：

总之，2019-nCoV通过免疫等不同机理(lǐ)不仅主要引起肺部感染，同时导致全身多(duō)脏器功能(néng)障碍，包括肝脏。但目前对于COVID-19导致肝脏和其它器官损伤的机制尚不清楚。从临床意义来讲，对于COVID-19患者尤其是具有(yǒu)肝脏基础疾病的患者，应在治疗COVID-19期间以及治愈后密切监测肝脏功能(néng)，及时调整治疗方案，防治继发性肝损伤或肝病的不良进展。


参考文(wén)献

1.Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet 2020, 395(10223): 507-513.

2.方丹, 马敬东, 官佳轮, 等. 武汉地區(qū)新(xīn)型冠状病毒肺炎住院患者消化系统表现的单中心、描述性研究. 中华消化杂志(zhì) 2020, 40(3). DOI:10.3760/cma.j.issn. 0254-1432.2020.03.000.
3.Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. medRxiv 2020; posted Feb 9. DOI:10.1101/2020.02.06.20020974.

4.Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine 2020; published online Feb 24. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

5.Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine 2020; published online Feb 17. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

6.卢业成, 尹炽标, 唐小(xiǎo)平, 等. 250例SARS患者肝功能(néng)损害的临床分(fēn)析. 中國(guó)现代医學(xué)杂志(zhì) 2004,14(23): 121-123.

7.张斌, 胥瑞升, 孟庆华, 等. 83例SARS病人并发其他(tā)脏器损害的临床特点. 中國(guó)全科(kē)医學(xué) 2005,8(3): 196-198.

8.Chau T, Lee K, Yao H, et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus: Report of three cases. HEPATOLOGY 2004, 39(2): 302-310.

9.陆江阳, 赵景民(mín), 李宁, 等. 严重急性呼吸综合征全身多(duō)脏器超微病理(lǐ)學(xué)观察. 诊断病理(lǐ)學(xué)杂志(zhì) 2003, 10(4): 63-68.

10.Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars in Immunopathology 2017, 39(5):529-539.

11.Wong W, Ho JC, Hung IF, et al. Temporal patterns of hepatic dysfunction and disease severity in patients with SARS. JAMA 2003, 290(20): 2663-2665.

12.蔡玲, 张泰昌, 张玫. SARS低氧血症与肝转氨酶的关系. 北京医學(xué) 2004,26(4): 236-237.

13.关玉娟, 唐小(xiǎo)平, 尹炽标, 等. SARS患者的肝脏损害. 中國(guó)危重病急救医學(xué) 2004, 16(5): 267-270.

14.关于印发新(xīn)型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）的通知[2020-02-05].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac9b4204a79db5b8912d4440.shtml.

15.关于印发新(xīn)型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知[2020-02-19].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml.

16.Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020; posted Feb 04. DOI:10.1101/2020.02.03.931766.

17.关贵文(wén), 高林, 王建文(wén), et al. 新(xīn)型冠状病毒感染肺炎患者肝酶异常的机制探究. 中华肝脏病杂志(zhì) 2020, 28(2): 100-106.
18.2月15日15时：國(guó)務(wù)院联防联控机制介绍药物(wù)研发和科(kē)研攻关最新(xīn)进展情况[2020-02-15].

http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz16/index.htm.
19.Xu D, Zhang H, Gong H, et al. Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Preprints 2020; posted Feb 23, 2020020331.

20.Zhang J, Dong X, Cao Y, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; published online Feb 19. DOI: 10.1111/all.14238.

21.孙超, 范建高. 重视新(xīn)冠肺炎患者肝损伤的防治（爱肝联盟）[2020-02-08].

https://mp.weixin.qq.com/s/aPrRESf4PW4FU8iiLZRIyQ.


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