日前，國(guó)家级期刊《中國(guó)科(kē)技产业》报道了中科(kē)院张天宇博士的科(kē)研经历及研发成果，其主导研究的化药1类新(xīn)药TB47，由此引发行业关注。
值得一提的是，博济医药与TB47亦是渊源颇深。去年6月，博济医药与广州呼研所医药科(kē)技有(yǒu)限公司签订合作协议，双方就TB47原料药与制剂临床前研究进行合作开发（详情链接：重磅！博济医药与广州呼研所团队就合作开发抗结核1类新(xīn)药签订协议！）。目前，TB47项目临床前研究工作已进入GLP安评阶段，待GLP研究完成后，即可(kě)向國(guó)家药监局提出IND申请。
以下為(wèi)《中國(guó)科(kē)技产业》报道原文(wén)：
天下武功，唯快不破。在很(hěn)多(duō)时候，“快”就是制胜法门。尤其在承载着健康与未来的生命科(kē)學(xué)领域，快意味着生的希望。
但事实上，无论新(xīn)药研发、疫苗研制，还是诊断产品开发，都是场長(cháng)周期、高投入、高风险的冒险。在这样的情况下，如果有(yǒu)一个技术、一种方法，能(néng)够降低成本、加速这个进程，那么它一定备受瞩目。
张天宇研发出的结核病（TB，俗称痨病）独特的药物(wù)、疫苗筛选评价平台，就是由这样一系列振奋人心的发明组成。
提速！缩短药物(wù)前期研发周期
张天宇，中國(guó)科(kē)學(xué)院广州生物(wù)医药与健康研究院研究员，呼吸疾病國(guó)家重点实验室结核病學(xué)组组長(cháng)。2005年9月，张天宇赴美國(guó)约翰•霍普金斯大學(xué)医學(xué)院进行博士后研究，课题正是抗TB药物(wù)研究。他(tā)的两位导师都是TB研究领域的执牛耳者：一位是世界著名TB研究资深专家、前WHO的TB领域Chairman、全球TB联盟顾问委员会成员Jacques H Grosset教授，另一位是参与指导全球几乎所有(yǒu)TB新(xīn)药物(wù)临床前研究和临床方案设计的领域新(xīn)星Eric Nuermberger教授。一干5年，张天宇回國(guó)，一同带回的还有(yǒu)扎实的研究基础、丰富的研究经验以及前瞻性的國(guó)际视野。
人类与TB抗争多(duō)年，积累了不少经验，WHO也推出了6个月治疗敏感TB的标准方案，但因普遍存在的相关药物(wù)使用(yòng)周期長(cháng)、不良反应严重、不规范使用(yòng)等问题，导致耐药菌不断增多(duō)，出现了大量耐多(duō)药TB和广泛耐药TB，甚至是完全耐药TB，挑战日益严峻。
据世卫组织2019年报告：预计全球有(yǒu)25%的人口是潜伏感染TB患者和1000万新(xīn)发确诊TB患者。目前TB感染在全球范围内仍呈上升趋势，其防控仍是一个巨大挑战。
抗TB药物(wù)开发难，身為(wèi)行业中人，张天宇深有(yǒu)體(tǐ)会。他(tā)认為(wèi)，低下的研发效率和昂贵、不精准的药物(wù)筛选评价模型是阻碍新(xīn)药研发进程的世界性卡脖子问题。这要从最开始的化合物(wù)筛选开始说起。结核分(fēn)枝杆菌（Mtb）是引起TB的病原體(tǐ)。判断一种化合物(wù)是否对Mtb有(yǒu)效，核心是观察使用(yòng)后Mtb的增殖和死亡情况。根据传统方法，要判断一种化合物(wù)是否有(yǒu)效，需每天给药，连续4周，然后将小(xiǎo)动物(wù)杀死，研磨器官、稀释、铺平板，再等4-5周后计数，进而判断器官菌载量。因操作过程中容易污染得不到数据不提，一个实验周期就要3个月左右。
太慢了！必须提速！2010年回國(guó)后，张天宇开发出了一种能(néng)够稳定自主发光的Mtb。通过检测自主发光菌株发光强度，即可(kě)连续监测活體(tǐ)小(xiǎo)鼠體(tǐ)内的药物(wù)活性，进而判定药物(wù)、疫苗的抗菌能(néng)力。无需漫長(cháng)的给药周期，无需杀死实验动物(wù)，快速、经济、高效。基于这一成果，张天宇与中科(kē)院苏州医工所尹焕才教授合作，研发出了无需麻醉即可(kě)对活體(tǐ)发光小(xiǎo)鼠进行快速检测的仪器，检测1只小(xiǎo)鼠仅需不到1分(fēn)钟。
“我们试验了7种不同的药物(wù)，以水為(wèi)对照，结果惊人地发现：连续观测活體(tǐ)小(xiǎo)鼠1-3天后即可(kě)判断所测药物(wù)是否具有(yǒu)體(tǐ)内活性，包括无體(tǐ)外活性的吡嗪酰胺。”这一方法使得验证时间从3个月缩短至1-3天。可(kě)以通过对几只小(xiǎo)鼠的连续活體(tǐ)监测判断疫苗是否有(yǒu)效。
对感染的小(xiǎo)鼠进行活體(tǐ)、动态、无创體(tǐ)内药物(wù)活性检测和评价，不仅使用(yòng)动物(wù)少，而且更具有(yǒu)统计學(xué)意义。更重要的是，该方法简便易行，可(kě)以进行大规模小(xiǎo)鼠體(tǐ)内活性直接筛选。
如今，新(xīn)一代无抗性标记的可(kě)稳定自主发光分(fēn)枝杆菌已获得发明专利授权，并于2018年获得广东省专利奖优秀奖。此外，他(tā)建立的验证TB潜伏感染疗效的小(xiǎo)动物(wù)模型，发现的新(xīn)疗法已被临床实验证实有(yǒu)效，于2020年正式进入WHO最新(xīn)版TB指南，是世界范围内疗程最短的。
意义更深遠(yuǎn)的是，张天宇领导建立的TB药物(wù) / 疫苗筛选评价平台是我國(guó)唯一一个从體(tǐ)外到巨噬细胞水平、小(xiǎo)鼠體(tǐ)内快速筛选评价直至潜伏感染模型的完整平台。
随着不断发展，该平台不仅可(kě)用(yòng)于测试抗Mtb药物(wù)，更能(néng)用(yòng)于测试抗其他(tā)分(fēn)枝杆菌类、多(duō)种格兰氏阴性菌等菌药物(wù)。该平台的不断完善和补充，能(néng)為(wèi)药物(wù)研发提供更高效、准确的实验方案，极大缩短药物(wù)前期研发时间，降低研发成本、提高临床实验的成功率。
如今，张天宇已通过与國(guó)内外多(duō)家大學(xué)、科(kē)研院所、TB专科(kē)医院和企业的产學(xué)研合作，获得了多(duō)个具有(yǒu)良好开发前景的抗Mtb化合物(wù)。其中最值得一提的，便是抗TB候选药物(wù)TB47。
提速！缩短耐药TB疗程
面对越来越顽固的耐药TB，临床上急需抗TB新(xīn)药，特别是能(néng)克服耐药菌的具有(yǒu)新(xīn)机制的药物(wù)。TB47是一个有(yǒu)很(hěn)大潜在成药性的选择。
张天宇发现，自主研发的TB47能(néng)够通过作用(yòng)于分(fēn)枝杆菌呼吸链的QcrB亚基来阻碍其获得能(néng)量，导致对其抑制或杀灭，对麻风分(fēn)枝杆菌和布鲁利坏死分(fēn)枝杆菌杀灭效果尤其明显。
同时， 前期临床前研究发现，TB47对于耐药Mtb體(tǐ)外活性明显优于已上市药物(wù)，同时其口服吸收利用(yòng)度超过90%，口服半衰期达到36小(xiǎo)时，且在前期毒性实验中未表现出明显毒性。
最另人注目的是TB47与专利过期的老药联用(yòng)在治疗耐药TB中的优异表现：可(kě)将耐药TB疗程从9个月以上缩短到4-5个月以内；可(kě)将布鲁利坏死病疗程从2个月以上缩短到2周以内。
如此不仅可(kě)缩短疗程，减轻患者经济负担，更在很(hěn)大程度上降低了耐药的发生。
如今，TB47已经获得中國(guó)和美國(guó)专利授权，并以2000万元人民(mín)币+2%销售提成的里程碑式的价格转让，进入全球抗TB药物(wù)研发管線(xiàn)，其临床前研究工作已进入GLP安评阶段，仅需补充申报材料后即可(kě)申报临床批件。
提速！缩短药敏检测时间
“漫長(cháng)的检测时间导致无法精准用(yòng)药，也是阻碍TB治疗和加速耐药TB出现的主要因素之一”。有(yǒu)多(duō)漫長(cháng)？张天宇介绍，传统的罗氏培养法，需4-6周才能(néng)出检测结果，BD公司的MGIT 960系统液體(tǐ)培养需5-42天。而Mtb药敏检测则需在利用(yòng)培养法培养出Mtb之后，获取菌液或单菌落再进行操作。如果可(kě)以缩短检测时间，提高药敏检测结果的特异性、准确性，将大大提升TB治疗和疗效监测。
针对这一需求，张天宇研发出了一种可(kě)投送自主发光元件的温敏型分(fēn)枝杆菌噬菌體(tǐ)（ARP），可(kě)用(yòng)于Mtb诊断及临床Mtb菌株快速药敏实验。利用(yòng)这一技术，他(tā)们对已知药敏结果的50株Mtb进行了实验探索，发现：“以罗氏比例法和耐药基因测序法為(wèi)标准，ARP法的重复性為(wèi)93.7%，灵敏度93.8%-96.8%，特异性90.3%-94.6%，一致率91.5%-95.4%。”重要的是，ARP法仅需1-3天即可(kě)获得药敏检测结果，大大缩短了检测时间。
实验证明，ARP法可(kě)以用(yòng)于异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺等8种药物(wù)的药敏检测，能(néng)够用(yòng)于检测广泛耐药TB，具有(yǒu)快速、简便、高通量、精准监测药物(wù)耐药程度的特点，且可(kě)能(néng)监测药物(wù)组合的活性，具有(yǒu)潜在的临床应用(yòng)价值。
随着相关技术的不断优化，其有(yǒu)望应用(yòng)于临床样本的诊断与药敏检测，将极大缩短现有(yǒu)Mtb诊断与药敏检测方法的检测时间，使病人能(néng)在短时间内得到精准治疗，降低耐药TB出现的频率，减轻病人的经济负担。
目前ARP这一独特技术已获得國(guó)家发明专利授权，已通过PCT途径递交國(guó)际专利申请，向美國(guó)、日本、巴西、南非、印尼和菲律宾等國(guó)申请专利，其中在南非、巴西、日本已获得授权。
任何成功都不是一蹴而就，对抗TB更是如此。中國(guó)以及世界防控TB的“战场”上，需要更多(duō)像张天宇这样的先锋科(kē)學(xué)家。他(tā)们正以创新(xīn)為(wèi)剑，劈开迷雾，破浪前行。
本文(wén)部分(fēn)内容来自于期刊《中國(guó)科(kē)技产业》
