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博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
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药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
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公司拥有(yǒu)近3000平米的现代化办公场所，汇聚了超1000名经验丰富，學(xué)识渊博，思维敏捷的中高级医药研究人才和注册法规专家。
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博济医药始终坚持“诚实、守信、专业、权威”的经营理(lǐ)念，截至2020年，公司累计為(wèi)客户提供临床研究服務(wù)800余项，基本涵盖了药物(wù)治疗的各个专业领域;累计完成临床前研究服務(wù)500多(duō)项。经过近二十年的发展，博济医药在技术实力、服務(wù)质量、服務(wù)范围、营业收入、团队建设等方面都已跻身我國(guó)CRO公司的领先位置，成為(wèi)我國(guó)本土大型CRO公司的龙头企业。
政策法规
40多(duō)家药企，60多(duō)个品种，慢性乙肝新(xīn)药赛道，谁主沉浮！
作者：药时代 时间：2020-04-03 来源：药时代

乙肝是由一种包膜DNA病毒-乙肝病毒（HBV）感染肝脏引起的肝细胞坏死和炎症，乙肝表面抗原持续阳性6个月或以上则定义為(wèi)慢性乙肝（CHB）。慢性乙肝的主要并发症為(wèi)肝硬化和肝细胞癌，大约20%到30%的慢性感染者会出现这些并发症。

据世界卫生组织数据显示，目前全球约有(yǒu)2.4亿慢性乙肝患者，每年约有(yǒu)65万人死于慢性乙肝。
面对横亘在人类健康面前的慢性乙肝顽疾，全球已有(yǒu)超过40家药企先后加入到挑战者的行列，目前共有(yǒu)60多(duō)个相关新(xīn)药品种被披露。

博济医药副总经理(lǐ)兼首席运营官王建华博士与博济医药项目立项和管理(lǐ)部副总监何寅武博士结合诸多(duō)相关文(wén)献对当下慢性乙肝新(xīn)药的研发现状进行了全面梳理(lǐ)。且看慢性乙肝新(xīn)药赛道，谁主沉浮！

在临床上，慢性乙肝的治愈分(fēn)為(wèi)两个层面

（1）功能(néng)性治愈。在患者血清中检测不到HBsAg和HBV DNA，同时伴有(yǒu)或不伴有(yǒu)乙肝表面抗體(tǐ)的血清學(xué)转换。但HBV cccDNA可(kě)能(néng)在肝细胞中持续存在，在完成有(yǒu)限治疗疗程后肝损伤消退，肝细胞癌（HCC）风险降低。

（2）完全治愈。完全根除HBV，包括肝内cccDNA和整合的HBV DNA。

功能(néng)性治愈是乙型肝炎治疗所追求的目标，但真正达到的比例非常低。目前的治疗药物(wù)仅局限于核苷类似物(wù)（NAs）和干扰素两大类。核苷类似物(wù)具有(yǒu)良好的耐受性，可(kě)以有(yǒu)效抑制HBV复制和控制肝病发生，代表性药物(wù)有(yǒu)恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等。核苷类似物(wù)对HBV的抑制作用(yòng)是可(kě)逆的，停药后短期内复发的可(kě)能(néng)性非常大，長(cháng)期治疗后HBsAg的清除率小(xiǎo)于5%且无法根除cccDNA。另外，長(cháng)期使用(yòng)干扰素可(kě)以一定程度地抑制HBV DNA的复制，抑制cccDNA的形成过程，但具有(yǒu)较多(duō)不良反应。

因此，深入研究HBV的生命周期并开发针对HBV不同靶标的治疗新(xīn)药仍然具有(yǒu)重要意义。

一系列针对病毒生命周期的关键步骤以及免疫相关宿主因子的候选治疗药物(wù)正处于研究阶段，本文(wén)将对其进行综述和讨论。

表1.在研抗HBV项目。（不含核苷类似物(wù)和疫苗项目）


1.病毒进入抑制剂（Entry Inhibitors）


乙肝病毒通过病毒大包膜蛋白Pre-S1结构域与肝细胞特异性受體(tǐ)钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）结合并介导进一步的胞吞作用(yòng)。因此，阻断NTCP这一病毒进入细胞的通路也许能(néng)够有(yǒu)效阻止HBV病毒感染。但也有(yǒu)研究表明，除NTCP外，HBV的有(yǒu)效感染还需要额外的细胞因子的参与。

Myrcludex B是一种人工合成的N端烷基化多(duō)肽，由PreS1的2-48残基组成，可(kě)与NTCP竞争性结合从而抑制HBV进入细胞。最新(xīn)的临床2b期研究总共纳入了60例HBV与HDV合并感染人群，按照1:1:1:1的比例分(fēn)為(wèi)：干扰素180ug每周一次皮下注射（n=15）；或每日2mg Myrcludex B皮下注射+每周一次干扰素180ug皮下注射（n=15）；或每日5mg Myrcludex B皮下注射+每周一次干扰素180ug皮下注射（n=15）；或每日2mg Myrcludex B（n=15）。治疗用(yòng)药疗程均為(wèi)48周。首要终点為(wèi)72周（治疗完24周后）血清HDV RNA的未检出率。

在第72周时，联合治疗组有(yǒu)12/30（40%）受试者实现血清HDV RNA降低至最低检测下限。每日2mg Myrcludex B皮下注射+每周一次干扰素180ug皮下注射（n=15）组有(yǒu)4名受试者的HBsAg实现了降低至最低检测下限，这4名受试者中的3名实现乙肝表面抗原抗體(tǐ)的血清學(xué)转换。在第48周治疗结束时，干扰素单药治疗组平均HDV RNA降低為(wèi)1.3 log，4/15（27%）受试者的ALT转归正常。联合治疗组平均HDV RNA降低為(wèi)4.81-5.59 log之间，11/30（37%）受试者的ALT转归正常。Myrcludex B单药治疗组的平均HDV RNA降低為(wèi)2.84 log，10/15（67%）受试者的ALT转归正常。此外，干扰素单药治疗组有(yǒu)13%的受试者HDV RNA降低至最低检测下限，而Myrcludex B单药组这一比例為(wèi)13%，联合用(yòng)药组这一比例為(wèi)50%。

从结果可(kě)看出，单用(yòng)Myrcludex B相比干扰素还是有(yǒu)一定优势，而联用(yòng)则优势更為(wèi)明显，也期待该品种在后续更多(duō)受试者中展现出更多(duō)治疗优势。

环孢菌素A类化合物(wù)及其衍生物(wù)如普萘洛尔、孕酮和氧化固醇等是一种肽基脯氨酸基顺/反异构酶的环亲和素，其可(kě)能(néng)干扰NTCP介导的HBV和HDV膜转运，但也有(yǒu)研究表明其可(kě)能(néng)与NTCP无关。CRV431為(wèi)环孢菌素A类似物(wù)，目前已经完成临床1期试验，拟开发适应症為(wèi)HBV和NASH。CRV431对环孢菌素的化學(xué)结构改造降低了其免疫抑制作用(yòng)，增强了与亲环蛋白结合能(néng)力。研究发现，CRV431在实验模型中减少了多(duō)种感染标志(zhì)物(wù)（包括HBV DNA，HBsAg，HBeAg和细胞对HBV的摄取），表明了其有(yǒu)望成為(wèi)抗HBV药物(wù)的潜力。同时，近期研究也发现，CRV431可(kě)以降低来源于多(duō)种不同器官的成纤维细胞的细胞外基质分(fēn)子（ECM）、胶原蛋白和纤连蛋白的产生，具有(yǒu)在多(duō)种疾病中发挥抗纤维化活性的作用(yòng)。目前该项目已经准备进行临床2期研究，非常期待CRV431在抗HBV和NASH中的临床结果。

另外，上海贺普药业研发的贺普拉肽也是通过阻断NTCP受體(tǐ)而阻止病毒感染，贺普拉肽临床前研究體(tǐ)内阻断HBV感染评价显示，高、中剂量组治疗9天后HBV DNA（cp/mL）水平均降至）最低检测限以下，高、中、低剂量组治疗21天后血清ALT（IU/mL）水平均降至最低检测限以下。药代研究显示贺普拉肽具有(yǒu)显著的肝靶向性。贺普拉肽随机、双盲、空白对照剂量递增1期临床研究针对单纯抗HBV Pre-S1抗體(tǐ)阳性患者，按4:1比例进入试验和对照组。Ia入组患者45例，Ib入组患者35例。临床结果显示，药物(wù)安全性优异，获得了临床推荐剂量并验证了胆汁酸升高呈剂量依赖关系。目前该项目正在进行临床2/3期研究当中。

2.衣壳抑制剂（Capsid Inhibitors）


衣壳抑制剂以病毒的衣壳蛋白装配為(wèi)靶点，对衣壳蛋白装配的阻断或加快衣壳蛋白降解都会干扰衣壳装配过程，从而影响病毒复制。目前在研的衣壳蛋白抑制剂从化合物(wù)结构上主要分(fēn)為(wèi)两大类：

（1）异芳基二氢嘧啶类（HAPs），其為(wèi)核蛋白异构调节剂，可(kě)以导致非衣壳核蛋白多(duō)聚體(tǐ)的组装错误；

（2）丙烯酰胺/磺酰苯甲酰胺类（PPAs），其為(wèi)衣壳组装调节剂，可(kě)以形成形态正常但病毒核酸缺失的衣壳。
莫非赛定（Morphothiadin，GLS4）是由东阳光药业开发的一款衣壳蛋白装配抑制剂。其在AASLD 2019年会上公布了IIa期中期研究结果。该研究共招募了20例HBV患者，分(fēn)别接受了每日2次（A组）或3次（B组）的莫非赛定（120mg）联合利托那韦（RTV，100mg）的治疗。24周治疗后，A组和B组受试者HBV DNA水平分(fēn)别平均下降了3.13 vs. 4.37 log10 IU/mL，HBsAg水平平均下降了0.18 vs. 0.42 log10 cp/mL，HBeAg水平平均下降了0.56 vs. 1.01 log10 IU/mL，pgRNA水平平均下降了2.82 vs. 2.47 log10 U/mL，HBcrAg水平平均下降了1.42 vs. 1.53 kU/mL。GLS4/RTV在HBV患者中耐受良好，大部分(fēn)不良事件均较轻，且无剂量限值毒性。目前，该项目已经启动了更大规模的临床IIb期试验来评估莫非赛定联合利托那韦和恩替卡韦对比采用(yòng)恩替卡韦单药给药96周后带来的优势，研究正在进行当中。

JNJ6379是Janssen(杨森)公司研发的一款衣壳蛋白装配抑制剂。研究表明，JNJ6379可(kě)诱导形成形态完整的病毒衣壳，但衣壳中缺乏基因组物(wù)质，这种作用(yòng)也被称為(wèi)空壳化作用(yòng)。据最新(xīn)公布在APASL 2019年会上的数据显示，该研究共招募36名HBV患者，分(fēn)為(wèi)4组（25mg，QD，n=8；75mg，QD，n=8；150mg，QD，n=9；placebo，QD，n=11）。治疗时间為(wèi)4周，观察周期為(wèi)给药结束后4周。在给药结束第4周时，25mg给药组HBV DNA相比基線(xiàn)的平均变化值為(wèi)-2.16 log10 IU/mL。而75mg给药组这一数值為(wèi)-2.89，150mg给药组这一数值為(wèi)-2.70，安慰剂组為(wèi)-0.04。在第8周时，25mg给药组HBV DNA相比基線(xiàn)的平均变化值為(wèi)-0.27 log10 IU/mL。而75mg给药组这一数值為(wèi)-1.71，150mg给药组这一数值為(wèi)-1.51，安慰剂组為(wèi)-0.05。而对于HBV RNA的变化，在治疗4周后第一天，25mg给药组HBV RNA相比基線(xiàn)的平均变化值為(wèi)-2.30 log10 cp/mL。而75mg给药组这一数值為(wèi)-1.85，150mg给药组这一数值為(wèi)-1.83，安慰剂组為(wèi)0.02。在该研究中，没有(yǒu)观察到HBsAg和HBeAg的变化。JNJ6379普遍耐受性良好。JNJ0440是杨森公司另一个衣壳抑制剂，比JNJ6379活性更高，目前正在进行1期临床研究，初步结果表明900mg单次给药也能(néng)很(hěn)好耐受。

RG7907（RO7049389）是由Roche公司开发的第一类核心蛋白质变构调节剂。在EASL 2019年会上公布的数据显示，该研究共分(fēn)3组（200mg，BID，n=7；400mg，BID，n=7，进食状态；600mg，QD，n=7，空腹状态），用(yòng)药时间為(wèi)28天。所有(yǒu)队列均显示HBV DNA和RNA显著下降。给药结束后，在200mg给药组中HBV DNA的平均降低幅度為(wèi)2.7 log10 IU/mL，而400mg给药组中这一数值為(wèi)3.2，600mg给药组中这一数值為(wèi)2.9。对于HBV RNA水平，200mg给药组中HBV RNA的平均降低幅度為(wèi)1.6 log10 cp/mL，400mg给药组中这一数值為(wèi)2.3。在给药28天期间，HBsAg或HBeAg的水平没有(yǒu)显著变化。RG7907的耐受性良好。目前正在进行将该药与其他(tā)药物(wù)进行联合用(yòng)药的进一步评估。

Assembly Bio公司也在开发一系列衣壳抑制剂，包括ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中给药ABI-H0731（300mg） +恩替卡韦治疗24周的结果显示，在未经治疗患者中（202研究），与单独使用(yòng)恩替卡韦相比，联合用(yòng)药治疗的患者HBV DNA降低明显（5.94 vs. 3.99；p< 0.005），HBV RNA也降低明显（2.54 vs. 0.61；p<0.005）。在使用(yòng)恩替卡韦抑制病毒的患者中（201研究），使用(yòng)ABI-H0731（300mg）加恩替卡韦治疗24周，联合用(yòng)药相比恩替卡韦单药治疗患者中未检测到HBV DNA的比例為(wèi)83% vs. 0%，达到RNA< 300 cp/mL的患者比例分(fēn)别為(wèi)50%和0%，HBeAg降低幅度达到≥ 0.5 log10的患者比例為(wèi)17% vs. 0%，而HBsAg在联合给药组和核苷类似物(wù)单药组均没有(yǒu)明显降低。在24周治疗结束再继续给药ABI-H0731（300mg）加核苷类似物(wù)联合治疗至最長(cháng)52周（211研究），在第48周时，联合给药组HBV DNA的平均降幅為(wèi)6.3 logs，HBV pgRNA的平均降幅為(wèi)3.0 logs。但是对HBsAg的降低仍不明显，只有(yǒu)一个病人取得了0.5 log的降低。Assembly Bio开发的ABI-H2158是第二代衣壳抑制剂，在100mg，QD治疗15天后，HBV DNA的平均降幅為(wèi)2.3 log10 IU/mL，HBV pgRNA的平均降幅為(wèi)2.1 log10 IU/mL。目前该药临床1b期临床试验还在进行当中。公司第三个衣壳抑制剂ABI-H3733目前还在临床前研究阶段，初步结果表明其对于降低cccDNA的效果要优于ABI-H0731。

QL-007是齐鲁药业研发的一款衣壳抑制剂，目前该药已经进入临床1期研究，没有(yǒu)较多(duō)数据报道。此前还有(yǒu)一款QL-0A6a也是齐鲁药业研发的衣壳抑制剂，不过该项目已终止。

Arbutus公司也开发过多(duō)款衣壳抑制剂，包括AB-423，AB-506。不过都已从该公司最新(xīn)管線(xiàn)中消失，取代的是AB-836。AB-836目前还在进行临床前研究，没有(yǒu)过多(duō)信息披露。

ZM-H1505R是上海挚盟医药开发的不同于第一类和第二类衣壳抑制结构的化合物(wù)，為(wèi)全新(xīn)的吡唑类核衣壳抑制剂，通过干扰病毒核衣壳的正常形成和阻碍前基因组RNA（pgRNA）的包装而起到阻止乙肝病毒复制的作用(yòng)，并有(yǒu)效阻断HBV cccDNA的形成。临床前研究表明，ZM-H1505R对主要的HBV基因型（A、B、C和D）具有(yǒu)高活性。对已经对其他(tā)核衣壳抑制剂或核苷类药物(wù)发生耐受的HBV变异體(tǐ)，仍然具有(yǒu)很(hěn)高的抗病毒活性。该品种于2020年1月14日正式获得FDA的临床试验许可(kě)，目前正在进行临床1期研究当中。该研究的全部结果预计在今年第三季度得到。

   此外，其他(tā)公司在研的衣壳抑制剂项目还有(yǒu)EDP514，AK0605，ALG-000184等，但均处于相对早期研究阶段。

3.核酸干扰药物(wù)或其他(tā)核酸药物(wù)（RNA/DNA Related Drugs）


自从RNA干扰现象和机制被发现，利用(yòng)该现象成药一直是人们追求的目标。显然根据二维的核酸序列来进行药物(wù)设计要比设计三维的小(xiǎo)分(fēn)子或蛋白更简单，但是核酸的體(tǐ)内稳定性、递送、脱靶等问题也一直是横亘在其成药道路上的多(duō)重大山(shān)。

但近年来围绕在核酸成药上的新(xīn)技术也不断涌现而且取得突破性进展，陆续也有(yǒu)核酸药物(wù)通过监管机构的审批走向市场，这一领域也迎来前所未有(yǒu)的发展机遇。针对HBV的核酸干扰药物(wù)被认為(wèi)是最有(yǒu)可(kě)能(néng)实现乙肝功能(néng)治愈的手段之一。

在开发ARO-HBV（JNJ3989）之前，Arrowhead公司还开发了ARC-520和ARC-521，并且都将其推进至临床研究，但都终止了。对于JNJ3989，在HBeAg阳性或阴性，以及未经治疗或用(yòng)核苷类似物(wù)治疗病人中，每月一次给药，一共给药三次，剂量分(fēn)别為(wèi)25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg。在给药后的113天，HBsAg平均降低值（log10 IU/mL）為(wèi)1.00 (25mg组，n=8), 1.18 (50mg组，n=8)，1.54 (100mg组，n=8)，1.71 (200mg，n=7)，1.48 (300mg, n=8), 1.75 (400mg, n=8)。所有(yǒu)病人都达到了HBsAg降低1 log的目标，并且该效果能(néng)在最后一次给药后持续4个月以上。88%的病人达到NADIR HBsAg小(xiǎo)于等于100 IU/mL，43%的病人达到NADIR HBsAg小(xiǎo)于等于10 IU/mL，13%的病人达到NADIR HBsAg小(xiǎo)于等于1 IU/mL。其他(tā)病毒學(xué)指标也均有(yǒu)一定程度应答(dá)。后续增加给药频次，即每两周或每周100mg剂量，或者每周剂量200mg或300mg，研究结果都证实更频繁的用(yòng)药并没有(yǒu)增加HBsAg降低的速度和程度。在该研究中，HBV DNA和HBV RNA水平也明显降低，HBeAg和HBcrAg水平也有(yǒu)一定降低。

Arrowhead和Janssen公司也探索了JNJ3989联合用(yòng)药的潜力，在最新(xīn)公布的JNJ3989加JNJ6379联合核苷药物(wù)的队列研究结果中，所有(yǒu)12例病人都达到了HBsAg降低1.0 log10 IU/mL的目标。并且在HBeAg阳性（n=4，mean nadir -1.52 log10 IU/mL）或阴性病人（n=8，mean nadir -1.76 log10 IU/mL）中这一效果无差异。所有(yǒu)病人的基線(xiàn)HBsAg>100 IU/mL，但在治疗12周后，所有(yǒu)病人的HBsAg<100 IU/mL。目前该品种可(kě)能(néng)会扩大研究病例数，继续探索在慢性乙肝病人中的有(yǒu)效性和安全性。

Arbutus公司也是介入RNA干扰药物(wù)较早的公司，不过最初开发的為(wèi)脂质體(tǐ)递送技术，开发了ARB-1740、ARB-1467。但随着ASGPR-GalNAc这一递送體(tǐ)系的出现，优势要明显大于脂质體(tǐ)递送技术，于是该公司开发了基于GalNAc-siRNA的AB729。临床前结果表明其对多(duō)种基因型HBV有(yǒu)效，并且也能(néng)明显降低各病毒學(xué)指标，目前正在进行临床1期研究。

ALN-HBV02（VIR-2218）最初是由Alnylam公司开发，后与Vir Biotechnology公司合作，腾盛博药引进了该品种的中國(guó)地區(qū)开发和商(shāng)业化权益。ALN-HBV02采用(yòng)了Alnylam公司的化學(xué)增强稳定技术以及GalNAc递送，目前正在进行临床1/2期研究当中。此外，苏州瑞博的抗HBV药物(wù)SR016已完成临床前研究。SR016分(fēn)子也是由siRNA分(fēn)子与肝特异性靶向递送分(fēn)子（GalNAc）组成的单一分(fēn)子。其中siRNA靶向HBV的X基因保守區(qū)，不仅能(néng)抑制HBV病毒DNA复制，更能(néng)高效降低HBsAg等抗原水平。该项目预计今年递交IND申请。

Dicerna公司也在与Roche公司联合开发siRNA品种治疗慢性乙肝，目前在临床1期阶段。Arcturus為(wèi)专注于开发mRNA疗法的公司，其在与强生公司合作开发治疗HBV药物(wù)。舒泰神公司开发了采用(yòng)重组AAV载體(tǐ)来递送siRNA的疗法，目前正在进行临床1期。Benitec公司采用(yòng)DNA载體(tǐ)的方法，在體(tǐ)内再转录出micro沉默RNA发挥作用(yòng)，目前还在临床前研究阶段。Regulus公司通过靶向microRNA，使其对靶点mRNA的抑制减弱而发挥作用(yòng)，目前也在临床前研究阶段。

反义核酸通过靶向特定DNA或mRNA序列来使靶标蛋白的表达降低来发挥治疗作用(yòng)。GSK公司的两项反义核酸HBV治疗药物(wù)GSK3389404（GSK404）和GSK3228836（GSK836）目前正在进行临床2期研究。GSK836為(wèi)单纯的反义寡核苷酸，而GSK404是GalNAc偶联的反义核酸分(fēn)子。在HepDART 2019大会公布的结果显示：在未接受过治疗的HBV DNA≥ 2*103IU/mL慢性乙肝受试者中进行了GSK836的临床2a期研究。在第1、4、8、11、15和22天通过皮下注射GSK836 150mg（n=6）、300mg（n=12）与安慰剂（n=6）进行治疗，持续4周。初步评估在第29天进行。

此后，所有(yǒu)受试者均接受替诺福韦治疗6个月疗程。GSK836表现出与剂量相关的HBsAg降低。在第29天时，150mg（每月总剂量，TMD=900mg）和300mg（TMD=1800mg）剂量组，HBsAg平均值与基線(xiàn)相比的变化分(fēn)别為(wèi)-0.50 log10 IU/mL和-1.55 log10 IU/mL。三名受试者的HBsAg降低大于3.0 log10 IU/mL，其中两名受试者的HBsAg水平降至定量限以下。在反义寡核苷酸治疗停止后至少28天和102天，HBsAg仍低于定量下限。

另外，对于GSK404的临床2a期研究则在稳定接受核苷类似物(wù)治疗的HBeAg阳性或阴性慢性乙肝受试者中进行。受试者被随机分(fēn)為(wèi)接受安慰剂或GSK404 30mg、 60mg、120mg (均為(wèi)每周用(yòng)药一次)或120mg (每两周一次给药)皮下注射，共12周，给药结束继续观察至24周。在第85天，平均的HBsAg降低值為(wèi)0.02 log IU/mL（安慰剂组，n=10），0.13 log IU/mL（30mg每周一次给药组，n=6），0.34 log IU/mL（60mg每周一次给药，n=20），0.44 log IU/mL（120mg每两周一次给药组，n=15）和0.75 log IU/mL（120mg每周一次给药组，n=15）。在第85天，共3名受试者的HBsAg的降低值超过1.5 log10，60mg每周一次给药组（1.54 log）和120mg每周一次给药组（2.72 log）和120mg每两周一次给药组（2.37 log）各1例。没有(yǒu)受试者的HBsAg降至检测限以下。

此外，在给药结束后至第169天，受试者的HBsAg水平又(yòu)恢复至治疗前基線(xiàn)水平。有(yǒu)两例患者出现ALT升高，被认為(wèi)与HBsAg的下降有(yǒu)关。在该研究中药物(wù)耐受性良好。未结合GalNAc的GSK836被观察到更强的剂量相关性HBsAg水平降低。有(yǒu)关机制和进一步疗效有(yǒu)待研究。

RG6084和RG6217是罗氏在研的两款锁核酸产品，是由收購(gòu)丹麦Santaris公司而来，目前在临床1期研究当中，没有(yǒu)太多(duō)数据报告。

4.HBsAg抑制剂（HBsAg Inhibitors）


有(yǒu)研究表明，HBV感染细胞会产生大量的负载有(yǒu)HBsAg的亚病毒颗粒（SVPs），这些亚病毒颗粒进一步抑制了宿主免疫系统和阻碍了病毒的清除。因此，不管是靶向病毒还是靶向宿主，能(néng)阻止HBsAg产生的抑制剂则有(yǒu)可(kě)能(néng)解除免疫系统的抑制从而达到病毒清除的目的。HBsAg的产生是一个复杂的过程，涉及一系列蛋白的参与，但目前具體(tǐ)参与蛋白的结构和功能(néng)仍不十分(fēn)清楚。Roche公司在近年来通过基于表型的高通量筛选得出了一系列全新(xīn)结构的能(néng)降低HBsAg水平的新(xīn)结构小(xiǎo)分(fēn)子（专利编号：WO2015113990、WO2016107832、WO2016177655、WO2016023877、WO2019110589等）。RG7834便是通过基于表型的高通量筛选后优化得到的小(xiǎo)分(fēn)子，在dHepaRG细胞中，能(néng)够有(yǒu)效抑制HBV抗原HBsAg、HBeAg和HBV DNA，IC50值分(fēn)别為(wèi)2.8 nM，2.6 nM和3.2 nM。针对RG7834这一全新(xīn)结构的HBsAg抑制剂分(fēn)子，从专利检索可(kě)以看到大多(duō)数公司针对这一类型结构也进行了研究，包括Gilead（WO2018144605）、广生堂（WO2018161960）、银杏树药业（WO2018019297）、爱科(kē)百发（WO2018130152）等。部分(fēn)公司的在研产品可(kě)能(néng)即為(wèi)上述专利对应品种，但都尚处于临床早期或临床前研究阶段。RG7834进展到临床1期研究阶段，但目前在Roche公司管線(xiàn)中已找不到该品种，具體(tǐ)原因未知。这也给后续此类型项目的研究增加了很(hěn)多(duō)不确定因素。此外，科(kē)伦博泰也公开一项HBsAg抑制剂的专利（WO2019137201），不确定是否即為(wèi)其在研项目KL060332，专利中部分(fēn)化合物(wù)的抗HBsAg活性已达亚nM级别，期待进一步的临床研究进展。

Replicor公司的修饰核糖核酸聚合物(wù)可(kě)能(néng)是目前最有(yǒu)潜力实现功能(néng)性治愈乙肝的新(xīn)药之一。Rep2139是由含有(yǒu)40个碱基的一段ACAC重复序列组成的，化學(xué)修饰包括核糖2’位羟基甲基化，胞嘧啶5位甲基化和硫代单磷酸酯。Rep2165则是在Rep2139的基础上在特定位置替换了3个未经化學(xué)修饰的核糖腺苷（图1A中下划線(xiàn)位置），可(kě)以增加器官对药品的清除，减少集聚。在临床2期研究REP 401中，如下图所示，共招募40位病患，分(fēn)為(wèi)试验组和对照组，各20例。在前24周，采用(yòng)替诺福韦（TDF，Viread®）治疗，300mg口服，一天一次给药。接下来24周，试验组采用(yòng)REP2139-Mg或者REP2165-Mg（250mg，IV，QW）+ TDF（300mg，PO，QD）+干扰素（Pegasys®，180ug，SC，QW）一直治疗至第72周。而对照组在接下来24周则采用(yòng)TDF加干扰素治疗，剂量和给药频率同上，在第48周全部病人采用(yòng)和试验组一样的给药方案，增加REP 2139-Mg或者Rep 2165-Mg的给药方案直至96周為(wèi)止。


图 1. REP 2139和REP 2165的核酸序列（A）以及REP 401的试验设计。图片来源于Gastroenterology (2020).

得到的结果如下图2所示，NAPs表示核酸聚合物(wù)（REP 2139-Mg或者REP 2165-Mg）。下图左边為(wèi)血清中HBsAg的变化水平，右图為(wèi)血清中产生的抗HBs抗體(tǐ)的水平。在完成治疗之后进行了大于24周的随访病人中（36人），HBsAg小(xiǎo)于1000 IU/mL的病人比例為(wèi)72%，HBsAg小(xiǎo)于1 IU/mL的病人比例為(wèi)50%，HBsAg小(xiǎo)于等于最低检测限LLOQ（0.05 IU/mL）的病人比例為(wèi)42%，实现HBsAg血清學(xué)转换的病人比例為(wèi)53%。HBV DNA水平小(xiǎo)于等于2000 IU/mL的病人比例為(wèi)78%，检测不到HBV DNA的病人比例為(wèi)47%。实现病毒學(xué)控制（HBV DNA<=2000 IU/mL，normal ALT）的病人比例為(wèi)39%。实现功能(néng)性治愈（HBsAg<LLOQ，HBV DNA not detected，normal ALT）的病人比例為(wèi)39%。临床获益并不再需要药物(wù)治疗（Low risk of progression，reduced risk of HCC）的病人比例為(wèi)78%。此外，没有(yǒu)发现REP 2139和REP 2165对于病毒學(xué)指标影响的差别。


图 2. 临床研究REP 401的HBsAg和anti-HBs结果。图片来源于Replicor。

此外，在早期进行的临床研究REP 301-LTF中，已有(yǒu)11例病人完成治疗并随访达到3年至3年半。在这些病人中，ALT指标正常化的病人比例為(wèi)73%，肝硬度中值正常化或降低的病人比例為(wèi)64%，实现HBsAg<1IU/mL的病人比例為(wèi)55%，实现HBsAg小(xiǎo)于等于LLOQ（0.05 IU/mL）的病人比例為(wèi)42%，实现HBsAg血清學(xué)转换的病人比例為(wèi)36%。实现HDV RNA相比基線(xiàn)降低大于2 log10的病人比例為(wèi)82%，实现检测不到HDV RNA的病人比例為(wèi)64%。在实现了HDV RNA持续阴性的病人中（共7例），实现HBV DNA小(xiǎo)于等于2000 IU/mL的病人比例為(wèi)100%，实现检测不到HBV DNA的病人比例為(wèi)71%，实现HBV病毒學(xué)控制（HBV DNA<=2000 IU/mL，normal ALT）的病人比例為(wèi)43%，实现HBV功能(néng)性治愈（HBsAg<LLOQ，HBV DNA not detected，normal ALT）的病人比例為(wèi)57%（4/7），实现HBV临床获益不需再药物(wù)治疗（Low risk of progression，reduced risk of HCC）的病人比例為(wèi)100%。在上述临床研究中，病人的ALT升高明显，但总胆红素、白蛋白以及INR没有(yǒu)出现明显变化。研究人员发现ALT的升高和HBsAg发生3个log10值的下降以及实现功能(néng)性治愈是正相关的。

下一步Replicor公司希望能(néng)实现皮下给药，并且希望找到新(xīn)的免疫调节药物(wù)来进行组合而提高治愈率。另外据研究发现，该药物(wù)主要作用(yòng)于病毒的非感染性亚病毒颗粒（SVPs）而发挥作用(yòng)，具有(yǒu)能(néng)够阻断HBsAg释放的能(néng)力。其可(kě)能(néng)也具有(yǒu)广谱的抗病毒活性，在COVID-19全球大流行的背景下还是非常值得继续探索。

5.cccDNA抑制剂（cccDNA Inhibitors）


Blumberg Institute近期公开了一项利用(yòng)HDAC抑制剂作為(wèi)抗HBV用(yòng)途的专利，但尚不清楚其针对的是HDAC的哪个具體(tǐ)亚型，可(kě)能(néng)即為(wèi)在研项目BSBI-25，目前尚处于临床前研究阶段。Chromis公司管線(xiàn)中也有(yǒu)一款cccDNA抑制剂在研，但找不到更多(duō)信息。

关于cccDNA抑制，Gilead曾开发过一款KDM5抑制剂GS-5801，临床前研究表明，在HBV感染的PHH细胞中，GS-5801针对HBV RNA的抑制率EC50為(wèi)0.043 μM，针对HBV DNA的EC50為(wèi)0.065μM，针对HBeAg的EC50為(wèi)0.154μM，针对HBsAg的EC50為(wèi)0.142μM。该项目曾进展到临床1期研究阶段，但目前已终止，未公布具體(tǐ)原因。作為(wèi)治疗慢性乙肝的第一个进入临床阶段的表观遗传机制的药物(wù)，该方向还是值得继续探索。

6.免疫调节剂（Immune Modulator）


提升或激活宿主的免疫系统来达到清除病毒的能(néng)力，从理(lǐ)论上来说可(kě)能(néng)更好地达到功能(néng)性治愈甚至完全治愈的目标，因此目前也有(yǒu)许多(duō)抗HBV项目在这一领域探索和努力。综合来看，目前在研的免疫相关项目（除疫苗外）主要集中的靶点為(wèi)TLR7，TLR8，PD-L1以及PD-1。

针对TLR7靶点，Gilead公司曾开发Vesatolimod（GS-9620）。在一项临床2期多(duō)中心、随机双盲、安慰剂对照的研究中评估了Vesatolimod在未经治疗的慢性乙肝患者中的有(yǒu)效性和安全性。研究纳入192名患者，根据HBeAg状态和转氨酶水平按照2:2:2:1的比例随机分(fēn)為(wèi)4组，分(fēn)别接受Vesatolimod 1mg、2mg、4mg或安慰剂治疗，每周一次给药，共12周。同时使用(yòng)每日一次的替诺福韦300mg，共48周。在48周内，所有(yǒu)给药组HBsAg没有(yǒu)出现明显变化。第24周时，给药组中只有(yǒu)10位病人（6%）经历了0.5 log10的降低，而安慰剂组中这一比例為(wèi)11%。没有(yǒu)患者经历HBsAg消失。3例病人在第48周时发生了HBeAg消失和血清學(xué)转换，其中2例发生在安慰剂组。由于Vesatolimod对于HBV病毒學(xué)指标的改变并不明显，目前已转向HIV的功能(néng)性治愈方向，治疗HBV的临床研究已终止。

正大天晴和强生公司也在联合开发一款TLR7激动剂JNJ-4964（TQ-A3334），临床前研究表明其可(kě)能(néng)在恢复HBV免疫应答(dá)方面发挥重要作用(yòng)。用(yòng)rAAV8-1.3HBV（基因型D）感染的C57BL/6小(xiǎo)鼠每三天一次给药用(yòng)20mg/kg JNJ-4964口服治疗6周，并随访3周。在治疗开始后17天，HBV DNA的最大降低幅度為(wèi)3.18 log10 cp/mL，并且直到观察期结束也未反弹至治疗前水平。从治疗开始后第21天，在所有(yǒu)动物(wù)中检测不到HBsAg，并且维持至观察期结束。但JNJ-4964并未引起HBeAg的变化。在治疗结束后第3天，观察到最大的抗HBsAg抗體(tǐ)水平，為(wèi)3.27 log10 mIU/mL。在观察期抗HBsAg抗體(tǐ)水平逐渐下降，平均值為(wèi)1.83 log10 mIU/mL。在健康受试者中进行的单剂量递增1期临床研究中，从0.2mg到1.8mg的剂量都是耐受的，并且当剂量超过0.2mg时，单次给药都能(néng)剂量相关性地引起相关细胞因子和趋化因子的应答(dá)，包括ISG（MX1，ISG15，OAS1）、IFN-IF IP-10、IL-1RA、MCP-1。目前，JNJ-4964仍在进行临床1期研究当中。

此外，Roche公司（RG7854）也是靶向于TLR7的口服肝靶向前药，目前还在临床1期研究当中。

针对TLR8靶点，Gilead公司的Selgantolimod（GS-9688）进入了临床2期研究。在APASL 2020年会议上，Gilead公布了其2期研究结果。该研究為(wèi)多(duō)中心、随机、双盲临床试验，48名HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者按照2:2:1的比例随机分(fēn)為(wèi)三组，分(fēn)别接受：每周一次3.0mg GS-9688；每周一次1.5mg GS-9688；安慰剂。疗程為(wèi)24周，期间受试者继续使用(yòng)口服核苷类似物(wù)药物(wù)。在第24周时，1.5mg给药组有(yǒu)1名HBeAg阴性受试者达到HBsAg下降大于1 log10 IU/mL。3.0mg给药组有(yǒu)1名HBeAg阴性受试者达到HBsAg消失。1.5mg给药组有(yǒu)1名HBeAg阳性受试者达到HBeAg消失。口服GS-9688对慢性乙肝患者是安全的，耐受性良好。评估治疗48周时免疫學(xué)、抗病毒作用(yòng)和药效學(xué)研究仍在进行当中。此外，上海挚盟医药还有(yǒu)一款TLR8激动剂分(fēn)子在研，目前还在临床前研究阶段。

Inarigivir（SB9200）是由Spring Bank公司研发的免疫调节剂，是RIG-I激动剂，曾进展至临床2期研究阶段。但在今年1月29日该公司决定终止该项目的研究，该决定是基于正在进行的临床2b期CATALYST试验中发生的两例意想不到的重度不良反应事件（包括其中一名患者死亡）而做出的。

另外，还有(yǒu)不少靶向于PD-1和PD-L1的乙肝项目在早期研究阶段，PD-1/PD-L1在肿瘤免疫领域取得了非常出色的成就，在慢性乙肝领域是否能(néng)有(yǒu)所获益，值得进一步的期待。

7.其他(tā)项目


除上述介绍项目外，还有(yǒu)基因编辑疗法（EBT-106，ARCUS-HBV）、细胞疗法（LTCR-H2-1，IMMTav）等都在治疗慢性乙肝领域进行早期尝试，也是非常期待能(néng)有(yǒu)好结果。此外，亚盛医药的IAP抑制剂APG-1387治疗慢性乙肝也已进入临床1期研究。APG-1387可(kě)有(yǒu)效抑制肝细胞中的IAPs的表达，促进病毒特异性T细胞介导的HBV DNA和HBsAg的消除，实现慢性乙肝的治愈。Arbutus公司也在开发下一代直接靶向于RNA的小(xiǎo)分(fēn)子药物(wù)，目前还在先导优化阶段。Enyo公司开发的FXR激动剂EYP001也进入了临床2期研究阶段，在临床期研究中耐受性良好，但未观察到明显的HBV病毒學(xué)指标的改变。

综上临床研究结果，目前在研的不同类型的抗HBV药物(wù)均有(yǒu)不少品种取得了不错的治疗效果，由于针对的HBV生命周期的不同，不能(néng)简单的从单一指标的改变来评判孰优孰劣。实现慢性乙肝的功能(néng)性治愈甚至完全治愈一直是人们努力的方向，上述不少品种从早期临床试验来看取得了令人兴奋的结果，但还需要大型2/3期临床研究的进一步验证。同时我们也可(kě)看出，不同机制药物(wù)联用(yòng)仍是必选方案，包括靶向宿主的免疫调节药物(wù)，采用(yòng)给药依从性更高的分(fēn)子来代替干扰素（甚至取得比干扰素更好的效果）仍是非常有(yǒu)吸引力的研究方向。HBV的治愈之路依然荆棘而漫長(cháng)，但曙光就在前方。




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