博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
股票代码為(wèi)（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家為(wèi)國(guó)内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服務(wù)(CRO)的型高新(xīn)技术企业，同也提供药品上市许可(kě)持有(yǒu)人(MAH)服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
药品研发“一站式”服務(wù)包括：新(xīn)药立项研究和活性筛选、药學(xué)研究(含中试生产)、药理(lǐ)毒理(lǐ)研究、临床用(yòng)药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理(lǐ)和统计分(fēn)析、上市后再评价、技术成果转化等，同时提供药品向美國(guó)、欧盟注册申报服務(wù)。
《人遗实施细则》正式发布，对药械临床试验到底影响几何？
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
公司拥有(yǒu)近3000平米的现代化办公场所，汇聚了超1000名经验丰富，學(xué)识渊博，思维敏捷的中高级医药研究人才和注册法规专家。
博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司
博济医药始终坚持“诚实、守信、专业、权威”的经营理(lǐ)念，截至2020年，公司累计為(wèi)客户提供临床研究服務(wù)800余项，基本涵盖了药物(wù)治疗的各个专业领域;累计完成临床前研究服務(wù)500多(duō)项。经过近二十年的发展，博济医药在技术实力、服務(wù)质量、服務(wù)范围、营业收入、团队建设等方面都已跻身我國(guó)CRO公司的领先位置，成為(wèi)我國(guó)本土大型CRO公司的龙头企业。
行业动态
几家欢喜几家愁！NASH临床研究大盘点！
作者：王建华 时间：2020-02-18 来源：王建华
2019年绝对是NAFLD/NASH药物(wù)研发历程中最值得铭记的一年。

在这一年里，多(duō)个之前被普遍看好的NASH潜力品种在大型临床研究中宣布未达到临床终点，同时这一年也有(yǒu)许多(duō)全新(xīn)的品种逐步迈进临床2/3期研究，本文(wén)针对这一年中值得关注的NASH临床研究结果进行盘点。

表 1. 2019年度NASH领域取得进展的临床在研项目汇总





1. Obeticholic acid


奥贝胆酸（Obeticholic acid）是由Intercept公司研发的法尼醇X受體(tǐ)（FXR）激动剂。曾于2016年5月被FDA有(yǒu)条件加速批准用(yòng)于治疗原发性胆源性胆管炎，且被FDA授予治疗NASH肝纤维化突破性药物(wù)资格。2019年2月，Intercept公司公布了其大型三期临床试验REGENERATE的18个月中期分(fēn)析结果，25mg剂量给药组中，纤维化改善超过1级且无NASH恶化的患者比例相比安慰剂组有(yǒu)明显统计學(xué)意义（23.1% vs. 11.9%,p=0.0002）。在包含F1，F2，F3级肝纤维化患者中，25mg给药组纤维化改善超过1级且无NASH恶化的患者比例相比安慰剂组同样有(yǒu)统计學(xué)意义（21.0% vs. 10.6%, p<0.0001），同时对于NASH改善同时无纤维化恶化的指标，该给药组相比安慰剂组也表现出统计學(xué)意义的差异（14.9% vs. 7.9%,p=0.0013）。

作為(wèi)第一个能(néng)成功改善NASH肝纤维化的大型3期临床试验，奥贝胆酸实属不易。Intercept公司于2019年9月向FDA提交了奥贝胆酸治疗NASH适应症的NDA申请。11月，Intercept发布公告称FDA已经接受了NDA申请，并被授予优先审评资格。在2020年1月13日，Intercept又(yòu)发布公告称推迟了PDUFA的日期。分(fēn)析师预计在2020年第二或第三季度奥贝胆酸会获得批准，成為(wèi)第一个上市的针对NASH适应症的药物(wù)。但奥贝胆酸也并非十全十美，在给药组的副作用(yòng)中，高剂量组中发生瘙痒的患者比例高达51%，中重度瘙痒的发生率高达28%。此外，高剂量组中还有(yǒu)17%的病人发生LDL升高。目前，还有(yǒu)多(duō)个FXR激动剂仍在研究阶段，后续更有(yǒu)效、副作用(yòng)更小(xiǎo)的FXR激动剂药物(wù)是否出现是有(yǒu)关企业最关心的问题。

表 2. 奥贝胆酸给药组相比安慰剂组有(yǒu)明显差异的副作用(yòng)分(fēn)析。数据来源：Lancet.2019;394:2184.





2. Selonsertib


Selonsertib是由Gilead公司推进最快的细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂。在2019年2月份，Gilead公司披露了selonsertib在NASH代偿性肝硬化患者（F4）中的三期临床数据（STELLAR-4）。在877名招募的患者中，随机分(fēn)组分(fēn)别接受18mg的selonsertib（n=354）,6mg的selonsertib（n=351）或安慰剂（n=172），每天口服一次。主要终点是NASH CRN分(fēn)类48周时没有(yǒu)NASH恶化中至少改善1级纤维化（纤维化改善≥1）患者比例。结果显示，selonsertib 18mg治疗中有(yǒu)14.4%（p=0.56 vs. placebo），使用(yòng)selonsertib 6mg治疗中有(yǒu)12.5%（p=1.00）达到纤维化改善≥1级，而且NASH没有(yǒu)恶化；而接受安慰剂的患者达到纤维化改善≥1级的也达到12.8%。该结果表明给药组与安慰剂组在主要疗效终点上没有(yǒu)统计學(xué)意义的差异。Selonsertib具有(yǒu)良好的耐受性，安全性结果与之前的研究一致。

在2019年的4月份，Gilead继续披露selonsertib在因NASH引起的桥状纤维化（F3）患者中的三期临床数据（STELLAR-3），结果依然未达到主要临床终点。试验共招募802例患者，分(fēn)别给予每日1次selonsertib 18mg （n=322），selonsertib 6mg（n=321）或placebo（n=159）。治疗48周后，selonsertib 18mg治疗组NASH没有(yǒu)恶化纤维化改善至少1级的患者比例為(wèi)9.3% （p=0.42 vs. placebo），selonsertib 6mg组為(wèi)12.1% （p=0.93），而安慰剂组為(wèi)13.2%。统计學(xué)也没有(yǒu)展现治疗和安慰剂之间有(yǒu)差异。

在联合用(yòng)药实验中，Gilead 12月份又(yòu)公布了一个名為(wèi)ATLAS的2期临床结果。遗憾的是selonsertib联合治疗的疗效也没有(yǒu)體(tǐ)现出来。该研究招募392名严重肝纤维化（F3-F4）的NASH患者，比较ACC抑制剂firsocostat （20mg），FXR激动剂cilofexor（30mg），selonsertib（18mg）以及三者之间两两组合与安慰剂相比对改善纤维化的影响。用(yòng)药48周时，selonsertib/firsocostat组合有(yǒu)15.5%（p=0.62vs.placebo）NASH无恶化和纤维化改善至少1级的病人比例，selonsertib/cilofexor组合有(yǒu)19.1% （p=0.26），而安慰剂组為(wèi)10.5%。cilofexor/firsocostat组合这一数值為(wèi)20.9%（p=0.17），但这一组合在一些二级终点上取得了与安慰剂组统计學(xué)意义的差异。在随后公司公布的更多(duō)联用(yòng)临床结果中，cilofexor/firsocostat的组合确实能(néng)取得不少积极的临床结果。

至此，selonsertib单药和联合治疗对病人纤维化都没有(yǒu)改善效果。Gilead没有(yǒu)给出失败的原因和解释，分(fēn)析是否有(yǒu)以下因素值得思考：
1.靶点机制不适合或者病人NASH阶段选择不合适？
2.是否同时抑制星状细胞肝脏巨噬细胞等ASK1通路导致星状细胞持续处于激活状态？
3.治疗时间不够？...期待Gilead能(néng)有(yǒu)进一步合理(lǐ)的分(fēn)析。

虽然selonsertib在NASH的治疗上已经彻底失败，但是基于之前2期临床的结果，Gilead公司于19年7月仍然登记了一项selonsertib用(yòng)于中重度糖尿病肾病病人的大型3期临床试验并已启动招募（MOSAIC，NCT04026165）。该研究计划招募3300例病人，也可(kě)看出Gilead公司仍对selonsertib信心满满，期待好结果的出现，造福患者。

表 3. Selonsertib相关两个3期临床单药和1个2期临床组合用(yòng)药顶線(xiàn)数据。




1.NASH没有(yǒu)恶化并且纤维化改善至少1级的患者比例；
2.Firsocostat為(wèi)ACC抑制剂；
3.Cilofexor為(wèi)FXR激动剂。

3. Emricasan


Emricasan是由Conatus公司和诺华公司联合开发的泛caspase蛋白酶抑制剂。早在2018年4月，Conatus公司公布了一项emricasan在HCV肝脏移植后肝纤维化和肝硬化患者中进行的临床2b期（POLT-HCV-SVR）试验结果，该研究虽未达到首要终点，但在亚组分(fēn)析中发现，对于较严重肝纤维化病人（F3-F5），病人的应答(dá)率达到95%(19/20,p=0.019vs.placebo)，而安慰剂组為(wèi)58.3%（7/12）。基于这一结果，Conatus公司与诺华合作开展了另外三个终点不同的临床2b试验，分(fēn)别是ENCORE-NF选择NASH肝纤维化病人，ENCORE-PH选择NASH肝硬化伴发的重度门脉高压患者以及ENCORE-LF选择失代偿NASH肝硬化病人。

2019年3月，Conatus公司公布了ENCORE-NF的顶線(xiàn)数据，公告中称该试验中所有(yǒu)治疗组与安慰剂组没有(yǒu)表现出统计學(xué)意义的差异。ENCORE-NF的首要终点為(wèi)在第72周时评估病人≥1级的纤维化改善率。

2018年12月，Conatus公司公布了ENCORE-PH试验的一个中期结果，主要终点為(wèi)24周时平均肝静脉压梯度（HVPG）的变化。结果该试验未达到主要终点，但是在代偿期NASH肝硬化病人中观察到HVPG值相对于基線(xiàn)的改善趋势。特别是在≥13mmHg至≥17mmHg的病人亚组中，在第24周时看到有(yǒu)临床意义的HVPG的降低。在25mg和50mg剂量组改善幅度大于10%，特别是在≥16mmHg组，改善更為(wèi)明显，均可(kě)达20%及以上。

2019年6月，Conatus公司又(yòu)公布了ENCORE-LF的试验结果和ENCORE-PH再扩展24周的试验结果。在48周ENCORE-PH的结果中，公告称与之前公布的24周的结果一致，未达到首要临床终点即HVPG的显著改善。在失代偿肝硬化的ENCORE-LF试验中，首要终点為(wèi)48周时无事件生存率的变化，但该试验未达到这个首要终点。

至此，emricasan只在代偿期NASH肝硬化患者中观察到对于门脉高压≥13mmHg的病人有(yǒu)统计意义的改善性趋势，特别是对于≥16mmHg的病人。其他(tā)二期对纤维化和肝脏功能(néng)保护等作用(yòng)未得到证实，宣布失败。至于emricasan对重度NASH肝硬化患者门脉高压有(yǒu)改善趋势这一临床效果，有(yǒu)必要进一步明确和判断其潜在价值。

4. Seladelpar


Seladelpar是由CymaBay公司开发的一款过氧化物(wù)酶體(tǐ)增殖物(wù)激活受體(tǐ)δ（PPARδ）激动剂，开发的适应症包括NASH和原发性胆源性胆管炎（PSC）。在2019年2月份，CymaBay公司宣布完成一项2b期临床的NASH受试者招募工作。在2019年6月份，CymaBay公司公布了该项临床试验12周的结果。该项试验共招募了181例经组织活检证实的NASH患者和LFC（肝脏脂肪含量）>10%的患者，随机分(fēn)為(wèi)安慰剂，10mg,20mg,50mg剂量组，每日一次口服给药。12周时主要终点為(wèi)磁共振成像-质子密度脂肪分(fēn)数（MRI-PDFF）测量的LFC较基線(xiàn)的变化。结果显示，治疗12周后，安慰剂组、10mg、20mg、50mg组LFC较基線(xiàn)分(fēn)别减少20.8%、9.8%、14.2%和13%，给药组反而逊色于安慰剂组。给药组由低到高剂量组，LFC至少降低30%的患者比例分(fēn)别為(wèi)24%、25.5%和18.8%，未观察到剂量相关性。乐观的是，第12周时，seladelpar给药组均显著改善了肝损伤的生化指标，如ALT, AST,GGT和AP。由于这些指标的改善，CymaBay公司期望在第52周时看到NASH的组织學(xué)改善。

但在2019年11月25日，CymaBay正式公告暂停seladelpar在NASH患者中临床2b期的试验，同时也暂停seladelpar在PSC患者中的所有(yǒu)临床试验。其原因是发现第一批肝活检组织學(xué)出现了反常的病理(lǐ)學(xué)变化，包括界面肝炎的出现，伴随或不伴随胆管损伤。至此，seladelpar不仅有(yǒu)效性有(yǒu)限，安全性也存在问题，完全出局已成定局。这样為(wèi)其它开发的PPAR激动剂增添了一份担忧。

5. Elafibranor


Elafibranor是由Genfit公司开发的过氧化物(wù)酶體(tǐ)增殖物(wù)激活受體(tǐ)α和δ（PPARα/δ）双重激动剂。在2019年11月，Genfit公司公告称elafibranor 42个月的安全性数据支持其3期临床RESOLVE-IT的继续开展。RESOLVE-IT是一项2016年启动的评估elafibranor在NASH病人中的有(yǒu)效性和安全性的3期临床试验，计划招募2000例病人，按照其进度，其中期分(fēn)析数据期望在2020年第一季度公布。

据2015年公布的elafibranor 2期临床试验结果，患有(yǒu)NASH的受试者随机分(fēn)為(wèi)安慰剂组（n=92），80mg剂量组（n=93）和120mg剂量组（n=91），每组每日服药1次，共持续52周。期间每两个月对受试者进行临床和实验室评估，52周治疗结束采集受试者肝脏活检，并随访3个月。主要终点是NASH缓解且无纤维化恶化。结果显示给药组与安慰剂组之间并没有(yǒu)显著差异。但修改试验结果定义并进行事后分(fēn)析发现，120mg给药组NASH缓解的比例要高于安慰剂组（19%vs.12%;OR=2.31;95% CI:1.02~5.24; P=0.045）。对NASH评分(fēn)≥1（n=234）受试者的结果分(fēn)析显示，120mg给药组NASH缓解的比例高于安慰剂组（20%vs.11%;OR=3.16;95% CI: 1.22~8.13;P=0.018）；事后分(fēn)析结果（19%vs.9%;OR=3.52;95% CI: 1.32~9.40;P=0.013）。肝活检结果显示，120mg给药组中NASH缓解的受试者与没有(yǒu)缓解的受试者相比肝纤维化程度降低，同时与安慰剂组相比，120mg给药组受试者的肝酶、脂质、葡萄糖谱和全身炎症的P标志(zhì)物(wù)显著降低。在该试验中，elafibranor耐受性好，不引起體(tǐ)重增加或心脏事件，但血清肌酐呈轻度可(kě)逆性增加。

2019年4月份，FDA还授予了elafibranor治疗PBC的突破性疗法认定。6月份，拓臻生物(wù)2.28亿美元获得了Genfit这款药的所有(yǒu)NASH/PBC大中华独家授权，拓臻也同时说明是為(wèi)了联合目前公司NASH管線(xiàn)的需求。7月，FDA和EMA授予elafibranor治疗PBC的孤儿药资格认定。

从2期临床结果上来看，elafibranor在改善NASH上的优势似乎并不显著，其单药的数据即将在2020年第一季度会公之于众，当然也更期待未来elafibranor在联用(yòng)中发挥出优势。

6. Belapectin


Belapectin（GR-MD-02）是由Galectin公司开发的半乳糖凝集素3（Galectin-3）拮抗剂。早期的临床前研究显示GR-MD-02能(néng)逆转脂肪性肝炎试验小(xiǎo)鼠的肝纤维化程度，在纤维化细胞出现以前预防胶原沉积。在2019年8月份，Galectin公司公告其向FDA提交了三期临床NASH-RX的方案。随后在2019年12月，Galectin公司公告其三期临床NASH-RX将采取适应性设计方案来进行，将选择无静脉曲张肝硬化病人，终点為(wèi)门脉压力的改变。

早期在NASH肝纤维化病人中进行的NASH-CX二期临床研究中显示，在第52周所有(yǒu)病人中，肝静脉压力梯度（HVPG）在所有(yǒu)给药组和安慰剂组中都没有(yǒu)统计學(xué)意义差异，也没有(yǒu)表现出改善的趋势。但是在没有(yǒu)胃食道静脉曲张的病人亚组中，低剂量（2mg/kg）组对于HVPG的改善相比安慰剂组出现统计學(xué)意义。另外，在没有(yǒu)胃食道静脉曲张的NASH病人中，低剂量给药组（2mg/kg）的新(xīn)增静脉曲张病人数比例相比安慰剂组也是具有(yǒu)统计學(xué)意义的改善。在所有(yǒu)病人中低剂量组对于改善肝细胞死亡相对于安慰剂组也具有(yǒu)统计學(xué)意义。

图 1. GR-MD-02低剂量组在没有(yǒu)胃食道静脉曲张的NASH病人中明显改善HVPG。（图片来源: Galectin Therapeutics）

与emricasan针对病人类型不同，GR-MD-02只在无胃食道静脉曲张的特定NASH病人中对HVPG有(yǒu)一定改善，且能(néng)改善肝细胞死亡。而Emricasan只是在重度门脉高压中表现出降低压力的趋势。鉴于这个二期结果，Galectin公司2019年8月份递交FDA三期临床试验申请，主要终点也是无静脉曲张肝硬化门脉高压病人HVPG改善和预防评估。但是否得到FDA批准尚不清楚，因為(wèi)临床实践中这类病人治疗的意义尚有(yǒu)争议。

7. Resmetirom & VK2809


Resmetirom（MGL-3196）是由Madrigal公司开发的肝脏甲状腺素受體(tǐ)β（THR-β）选择性激动剂。在2019年3月，Madrigal公司宣布启动了resmetirom的3期临床试验（MAESTRO-NASH），该研究计划招募2000名NASH及纤维化患者。此外，Madrigal公司还登记了一项resmetirom用(yòng)于NAFLD患者标志(zhì)物(wù)研究的3期临床试验（MAESTRO-NAFLD-1），Madirigal公司在2019年12月公示其完成了MAESTRO-NAFLD-1研究的第一例受试者给药。

在之前公布的一项78名受试者的II期临床实验中，主要终点為(wèi)肝脏脂肪分(fēn)数较基線(xiàn)的变化。在治疗12周时，MGL-3196治疗能(néng)够降低肝脏脂肪、纤维化以及转氨酶水平，耐受性良好。MGL-3196治疗36周后，显示肝脏脂肪变性、低密度脂蛋白和转氨酶水平降低，肝纤维化生物(wù)标志(zhì)物(wù)改善。使用(yòng)MGL-3196治疗第12周实现MRI-PDFF评估≥30％脂肪减少的患者中，第36周时表现出显著的NASH组织學(xué)缓解，包括39%患者显示NASH消退。基于这一积极的结果，MGL-3196的3期临床结合标志(zhì)物(wù)研究的结果值得让人期待。

VK2809是由Viking公司研发的THR-β选择性激动剂。其為(wèi)肝靶向性前药，通过CYP3A4降解為(wèi)活性成分(fēn)VK2809A，其剂量要比MGL-3196低得多(duō)。同位素标记动物(wù)试验表明其具有(yǒu)非常优秀的肝靶向性。已完成的临床2a期试验表明其在12周时能(néng)很(hěn)好的降低肝脏脂肪，且能(néng)显著性降低LDL-C,甘油三酯水平和Apo B和Lp(a)水平。在19年11月，Viking公司宣布其开始了VK2809的2b期临床试验（VOYAGE）。鉴于VK2809相比MGL-3196更强的肝靶向性，进一步的结果也非常值得期待。

图2. MGL-3196和VK2809的化學(xué)结构式。


除以上代表性品种外，2019年还有(yǒu)一些品种折戟早期临床试验，如Boehringer Ingelheim公司12月份宣布其终止BI 1467335的NASH适应症开发。BI 1467335為(wèi)含铜胺氧化酶3（AOC3）抑制剂。公告显示，尽管该药达到了抑制AOC3活性的预定目标，以及能(néng)够使NASH生物(wù)标志(zhì)物(wù)发生临床相关变化，但在1期测试中发现，接受该药治疗将增加NASH患者中发生药物(wù)相互作用(yòng)的风险。研究人员没有(yǒu)具體(tǐ)说明BI 1467335会与哪种药物(wù)相互作用(yòng)，但是许多(duō)NASH患者可(kě)能(néng)正在接受其他(tā)药物(wù)治疗，比如糖尿病、心血管疾病的治疗药物(wù)。基于这一风险，BI公司停止了该品种用(yòng)于NASH适应症的开发。但该品种用(yòng)于糖尿病性视网膜病变的2a期临床不受影响。

此外，Enanta公司在2019年9月公布了其FXR激动剂EDP-305的积极的临床2a期结果，达到主要的临床终点，即将进入临床2b期研究。FGF19类似物(wù)aldafermin的临床2期初期分(fēn)析结果表明，每天一次1mg给药组在24周时有(yǒu)统计學(xué)意义的降低肝脏脂肪含量，且能(néng)降低ALT和AST以及肝脏纤维化指标PRO-C3，该试验全部结果会在2020年第一季度公布，也是非常值得期待。

NASH的发病机制是极其复杂的，但随着探索的进一步深入，局势也越来越明朗化，首先联合用(yòng)药成為(wèi)基本策略。另外根据不同进展程度将病人分(fēn)级，早期以降低肝脏脂肪治疗為(wèi)主，而晚期以抗纤维化治疗為(wèi)主也逐渐成為(wèi)一种共识。根据选取合适的生物(wù)标志(zhì)物(wù)，再根据标志(zhì)物(wù)不同精准选择药物(wù)实现个性化治疗将是一种可(kě)行的策略。此外，对于NASH临床试验方案的设计，对受试者进行统一的饮食和运动管理(lǐ)，精准选定临床终点等等都有(yǒu)可(kě)能(néng)改善临床试验的成功率。

2019年是NASH研究历程中最值得纪念的一年，而2020年可(kě)能(néng)是NASH新(xīn)药开发出现重大转机的一年。随着第一个NASH新(xīn)药的获批，NASH领域群雄逐鹿、百花(huā)齐放的局面也势必到来。


上一篇：又(yòu)有(yǒu)新(xīn)消息！泰方宣称鸡尾酒疗法或可(kě)抵御疫情 下一篇：新(xīn)增70个，续约27个，新(xīn)版医保谈判药品目录出炉！ 返回
首页/ 关于博济/ 服務(wù)范围/ 新(xīn)闻与法规/ 招贤纳士/ 商(shāng)務(wù)中心
  • 電(diàn)话：020-38473208
  • 地址：临床中心：广州市天河區(qū)华观路1933 号万科(kē)云广场A栋7楼 / 实验室地址：广州市黄埔區(qū)南翔一路62号
  • 互联网药品信息服務(wù)资格证书
Copyright © 博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司 All Rights Reserved （粤）—非经营性—2020-0084
Powered by vancheer
Copyright © 博济医药科(kē)技股份有(yǒu)限公司 All Rights Reserved （粤）—非经营性—2020-0084
Powered by vancheer